Vacinas de neoantígenos no câncer de pâncreas na janela antes da cirurgia

Etapa 0 Critérios de inclusão (Um paciente será elegível para avaliação e sequenciamento de tecido para desenvolvimento de vacina somente se TODOS os critérios a seguir se aplicarem:)

• Pacientes recém-diagnosticados, confirmados histológica ou citologicamente, virgens de tratamento com adenocarcinoma ressecável localizado ou limítrofe do pâncreas para os quais a quimioterapia neoadjuvante é considerada apropriada; histologia mista será incluída desde que a histologia predominante seja adenocarcinoma. Pacientes com suspeita clínica de adenocarcinoma pancreático podem ser inscritos para biópsia pré-tratamento e devem ser histologicamente confirmados como tendo adenocarcinoma antes de serem tratados no estudo. Serão excluídos pacientes com carcinoma escamoso ou tumor neuroendócrino.
• Doença avaliável, na opinião do investigador responsável pelo tratamento ou PI.
• Amostras de tecido disponíveis em quantidade suficiente para permitir o sequenciamento.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Expectativa de vida > 12 meses.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 1

• Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

  • WBC ≥ 1.500/μL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/μL
  • plaquetas ≥ 50.000/μL
  • hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
  • bilirrubina total ≤ 5,0 X limite superior institucional do normal
  • AST/ALT ≤ 5,0 X limite superior institucional do normal
  • creatinina ≤2,5 X limite superior institucional de normal OU depuração de creatinina ≥ 30 mL/min por Cockcroft-Gault para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
  • Observação: os exames laboratoriais podem ser repetidos antes da quimioterapia, se necessário.
  • Observação: Os pacientes que tiveram um stent colocado para obstrução biliar e cuja função hepática deve melhorar podem se inscrever, desde que a bilirrubina sérica no momento da inscrição esteja dentro dos limites acima.
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (PTT) < 2,0 x LSN, desde que o paciente não esteja em terapia de anticoagulação.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar duas formas de contracepção adequadas antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 3 meses após a conclusão do estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capaz de entender e disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critérios de Exclusão da Etapa 0 (Um paciente será elegível para avaliação e sequenciamento de tecido para desenvolvimento de vacina somente se TODOS os critérios a seguir se aplicarem:)

• Evidência de tumor predominantemente neuroendócrino (definido por histologia > 50%), tumor neuroendócrino puro, adenocarcinoma duodenal ou adenocarcinoma ampular.
• História de outras malignidades ≤ 3 anos anteriores, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele tratados apenas com ressecção local, carcinoma in situ do colo do útero ou CLIS/CDIS da mama.
• Receber quaisquer outros agentes em investigação ou planejar receber outros agentes em investigação como parte da terapia neoadjuvante.
• Alergia conhecida ou história de reação adversa grave a vacinas, como anafilaxia, urticária ou dificuldade respiratória.
• Anormalidade aguda ou crônica, hematológica, pulmonar, cardiovascular, renal hepática e/ou outra anormalidade funcional clinicamente significativa que colocaria em risco a saúde e a segurança do participante, conforme determinado pelo investigador com base no histórico médico, exame físico, valores laboratoriais e/ou estudos diagnósticos.
• Uma doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador a partir do histórico médico, exame físico e/ou prontuário médico
• Doença autoimune ativa anterior ou atual que requer tratamento com imunossupressão. Isso inclui doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, doença de Crohn, vasculite sistêmica, esclerodermia, psoríase, esclerose múltipla, anemia hemolítica, trombocitopenia imunomediada, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, sarcoidose ou outra doença reumatológica ou qualquer outra condição médica condição ou uso de medicamentos (por exemplo, corticosteróides) que podem dificultar o paciente a concluir o tratamento completo ou a gerar uma resposta imune às vacinas. No caso de asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica, é aceitável o uso de corticosteroides inalatórios que não requeiram corticosteroides sistêmicos diários. Além disso, esteróides de ação local (tópicos, inalatórios ou intra-articulares) serão permitidos. Pacientes em uso de esteróides intermitentes ou de curta duração serão permitidos se a dose não exceder 4 mg de dexametasona (ou equivalente) por dia por > 7 dias consecutivos. Quaisquer pacientes recebendo esteróides devem ser discutidos com o PI para determinar se são elegíveis.
• Grávida e/ou lactante.
• Status HIV positivo conhecido.
• Histórico de teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) e/ou resultado positivo de anticorpo para hepatite C com ácido ribonucléico (RNA) detectável do vírus da hepatite C (HCV), indicando infecção aguda ou crônica.

Elegibilidade da Etapa 1: Na confirmação da elegibilidade da Etapa 1 antes da vacinação, os critérios acima devem ser atendidos mais:

• Concluiu pelo menos 4 meses de quimioterapia neoadjuvante, como FOLFIRINOX, FOLFIRINOX modificado ou gemcitabina + nab-paclitaxel. Modificações de dose e/ou atrasos na quimioterapia neoadjuvante podem ser feitos a critério do médico assistente

• A reimagem dentro de 4 semanas após a última dose de quimioterapia não demonstra nenhuma evidência de doença progressiva. Os pacientes que progridem com mFOLFIRINOX e fazem a transição para gencitabina + nab-paclitaxel podem permanecer no estudo a critério de PI e tratamento de DM, desde que não apresentem progressão após a conclusão da quimioterapia. Os pacientes que, na opinião do médico assistente, necessitam de SBRT antes da cirurgia receberão a vacina após a cirurgia, independentemente da randomização.

  **Pacientes que progridem ou recorrem após quimioterapia neoadjuvante ou que são incapazes de concluir uma ressecção cirúrgica, mas que ainda atendem a outros critérios da Etapa 1, ainda podem ser elegíveis para administração de vacina com médico assistente documentado e aprovação do PI.

• Há um washout de 1 semana antes do Dia 1 da vacina para pacientes em uso diário de esteróides sistêmicos em doses superiores a 10 mg de prednisona.
• Não deve estar recebendo ou ter recebido quaisquer outros agentes investigativos nos últimos 30 dias. Observe que os pacientes que estão recebendo ou receberão quimioterapia adjuvante podem continuar no estudo e são considerados elegíveis.
• Os pacientes podem não ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias antes do primeiro dia de tratamento. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Cicatrização suficiente da ferida de acordo com a avaliação do médico assistente.
• Se um paciente apresentar progressão da doença ou recorrência durante a quimioterapia neoadjuvante, ou for incapaz de concluir uma ressecção cirúrgica após progresso suficiente na produção da vacina, o participante ainda poderá receber tratamento com a vacina peptídica. A elegibilidade para participação continuada nesses casos ficará a critério do médico assistente e do PI.