Vacunas de neoantígenos en el cáncer de páncreas en la ventana previa a la cirugía

Criterios de inclusión del paso 0 (un paciente será elegible para la evaluación y la secuenciación del tejido para el desarrollo de vacunas solo si se aplican TODOS los siguientes criterios:)

• Pacientes con adenocarcinoma de páncreas resecable localizado o limítrofe, confirmados histológica o citológicamente, recién diagnosticados, sin tratamiento previo, para quienes se considera apropiada la quimioterapia neoadyuvante; se incluirá la histología mixta siempre que la histología predominante sea el adenocarcinoma. Los pacientes con sospecha clínica de adenocarcinoma de páncreas pueden inscribirse para una biopsia previa al tratamiento y se debe confirmar histológicamente que tienen adenocarcinoma antes de ser tratados en el estudio. Se excluirán los pacientes con carcinoma escamoso o tumor neuroendocrino.
• Enfermedad evaluable, a juicio del investigador tratante o IP.
• Muestras de tejido disponibles en cantidad suficiente para permitir la secuenciación.
• Al menos 18 años de edad.
• Esperanza de vida > 12 meses.
• Estado funcional ECOG ≤ 1

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • WBC ≥ 1500/μL
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL
  • plaquetas ≥ 50.000/μL
  • hemoglobina ≥ 8,0 g/dl
  • bilirrubina total ≤ 5,0 X límite superior institucional de la normalidad
  • AST/ALT ≤ 5,0 X límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina ≤2.5 X límite superior institucional de la normalidad O aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min por Cockcroft-Gault para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
  • Nota: los laboratorios se pueden repetir antes de la quimioterapia si es necesario.
  • Nota: Los pacientes a los que se les ha colocado un stent por obstrucción biliar y cuya función hepática se espera que mejore pueden inscribirse siempre que la bilirrubina sérica en el momento de la inscripción esté dentro de los límites anteriores.
• Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) < 2,0 x LSN siempre que el paciente no esté en tratamiento anticoagulante.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar dos formas de anticoncepción adecuadas antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capaz de entender y dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterios de exclusión del paso 0 (un paciente será elegible para la evaluación y secuenciación del tejido para el desarrollo de vacunas solo si se aplican TODOS los siguientes criterios:)

• Evidencia de tumor predominantemente neuroendocrino (definido por > 50 % de histología), tumor neuroendocrino puro, adenocarcinoma duodenal o adenocarcinoma ampular.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 3 años antes, con la excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel que se trataron solo con resección local, carcinoma in situ de cuello uterino o LCIS/DCIS de mama.
• Recibir cualquier otro agente en investigación o planear recibir otros agentes en investigación como parte de la terapia neoadyuvante.
• Alergia conocida o antecedentes de reacciones adversas graves a las vacunas, como anafilaxia, urticaria o dificultad respiratoria.
• Anomalía funcional aguda o crónica, hematológica, pulmonar, cardiovascular, hepática, renal y/u otra anomalía funcional clínicamente significativa que pondría en peligro la salud y la seguridad del participante según lo determine el investigador en función del historial médico, el examen físico, los valores de laboratorio y/o estudios de diagnóstico.
• Una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio según lo determine el investigador a partir de la historia clínica, el examen físico y/o la historia clínica
• Enfermedad autoinmune activa previa o actual que requiera manejo con inmunosupresión. Esto incluye enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, vasculitis sistémica, esclerodermia, psoriasis, esclerosis múltiple, anemia hemolítica, trombocitopenia inmunomediada, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, sarcoidosis u otra enfermedad reumatológica o cualquier otra enfermedad médica. afección o uso de medicamentos (p. ej., corticosteroides) que podrían dificultar que el paciente complete el curso completo de los tratamientos o que genere una respuesta inmunitaria a las vacunas. En el caso de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, es aceptable tomar corticosteroides inhalados que no requieran corticosteroides sistémicos diarios. Además, se permitirán los esteroides de acción local (tópicos, inhalados o intraarticulares). Se permitirá el uso de esteroides intermitentes o de corta duración a los pacientes si la dosis no supera los 4 mg de dexametasona (o equivalente) por día durante > 7 días consecutivos. Cualquier paciente que reciba esteroides debe ser discutido con el PI para determinar si es elegible.
• Embarazada y/o en periodo de lactancia.
• Estado seropositivo conocido.
• Antecedentes de prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) y/o resultado positivo de anticuerpos contra la hepatitis C con ácido ribonucleico (ARN) detectable del virus de la hepatitis C (VHC) que indica una infección aguda o crónica.

Elegibilidad del Paso 1: En la confirmación de elegibilidad del Paso 1 antes de la vacunación, se deben cumplir los criterios anteriores más:

• Haber completado al menos 4 meses de quimioterapia neoadyuvante como FOLFIRINOX, FOLFIRINOX modificado o gemcitabina + nab-paclitaxel. Se pueden realizar modificaciones de dosis y/o retrasos en la quimioterapia neoadyuvante a criterio del médico tratante.

• La nueva imagen dentro de las 4 semanas de la última dosis de quimioterapia no demuestra evidencia de enfermedad progresiva. Los pacientes que progresan con mFOLFIRINOX y hacen la transición a gemcitabina + nab-paclitaxel pueden permanecer en el estudio a discreción del PI y el MD tratante, siempre que no muestren progresión después de completar la quimioterapia. Los pacientes que, en opinión del médico tratante, requieran SBRT antes de la cirugía recibirán la vacuna después de la cirugía, independientemente de la aleatorización.

  **Los pacientes que progresan o recurren después de la quimioterapia neoadyuvante o que no pueden completar una resección quirúrgica, pero que aún cumplen con otros criterios del Paso 1, aún pueden ser elegibles para la administración de la vacuna con la aprobación documentada del médico tratante y del IP.

• Hay un lavado de 1 semana antes del Día 1 de la vacuna para los pacientes que toman esteroides sistémicos diarios en dosis que superan los 10 mg de prednisona.
• No debe estar recibiendo ni haber recibido ningún otro agente en investigación en los últimos 30 días. Tenga en cuenta que los pacientes que reciben o recibirán quimioterapia adyuvante pueden continuar en el estudio y se consideran elegibles.
• Es posible que los pacientes no hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al primer día de tratamiento. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zoster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Cicatrización suficiente de la herida según la evaluación del médico tratante.
• Si un paciente experimenta progresión o recurrencia de la enfermedad durante la quimioterapia neoadyuvante, o no puede completar una resección quirúrgica después de que se haya logrado un progreso suficiente en la producción de la vacuna, el participante aún puede recibir tratamiento con la vacuna peptídica. La elegibilidad para la participación continua en estos casos quedará a discreción del médico tratante y del PI.