Neoantigen-Impfstoffe bei Bauchspeicheldrüsenkrebs im Fenster vor der Operation

Schritt 0 Einschlusskriterien (Ein Patient kommt nur dann zur Bewertung und Sequenzierung von Gewebe für die Impfstoffentwicklung in Frage, wenn ALLE der folgenden Kriterien zutreffen:)

• Histologisch oder zytologisch bestätigte, neu diagnostizierte, behandlungsnaive Patienten mit lokalisiertem oder grenzwertig resezierbarem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, für die eine neoadjuvante Chemotherapie als angemessen erachtet wird; gemischte Histologie wird eingeschlossen, solange die vorherrschende Histologie ein Adenokarzinom ist. Patienten mit klinischem Verdacht auf Adenokarzinom des Pankreas können für eine Biopsie vor der Behandlung aufgenommen werden und müssen histologisch bestätigt werden, dass sie ein Adenokarzinom haben, bevor sie in der Studie behandelt werden. Patienten mit Plattenepithelkarzinom oder neuroendokrinen Tumoren werden ausgeschlossen.
• Auswertbare Krankheit nach Meinung des behandelnden Prüfarztes oder PI.
• Gewebeproben in ausreichender Menge verfügbar, um eine Sequenzierung zu ermöglichen.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• Lebenserwartung > 12 Monate.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

• Angemessene Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • WBC ≥ 1.500/μl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Blutplättchen ≥ 50.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • AST/ALT ≤ 5,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min nach Cockcroft-Gault für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
  • Hinweis: Labore können bei Bedarf vor der Chemo wiederholt werden.
  • Hinweis: Patienten, bei denen ein Stent wegen Gallenobstruktion eingesetzt wurde und deren Leberfunktion voraussichtlich verbessert wird, können aufgenommen werden, vorausgesetzt, das Serumbilirubin liegt zum Zeitpunkt der Aufnahme innerhalb der oben genannten Grenzen.
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 2,0 x ULN, vorausgesetzt, der Patient erhält keine Antikoagulationstherapie.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Studie zwei Formen der adäquaten Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Kann ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument verstehen und ist bereit, es zu unterzeichnen.

Schritt 0 Ausschlusskriterien (Ein Patient kommt nur dann zur Bewertung und Sequenzierung von Gewebe für die Impfstoffentwicklung in Frage, wenn ALLE der folgenden Kriterien zutreffen:)

• Nachweis eines überwiegend neuroendokrinen (definiert durch > 50 % Histologie) Tumors, eines reinen neuroendokrinen Tumors, eines duodenalen Adenokarzinoms oder eines ampullären Adenokarzinoms.
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen ≤ 3 Jahre mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder LCIS/DCIS der Brust.
• Erhalt anderer Prüfpräparate oder Planung der Verabreichung anderer Prüfpräparate als Teil einer neoadjuvanten Therapie.
• Bekannte Allergie oder Vorgeschichte schwerwiegender Nebenwirkungen auf Impfstoffe wie Anaphylaxie, Nesselsucht oder Atembeschwerden.
• Akute oder chronische, klinisch signifikante hämatologische, pulmonale, kardiovaskuläre, hepatische, renale und/oder andere funktionelle Anomalien, die die Gesundheit und Sicherheit des Teilnehmers gefährden würden, wie vom Prüfarzt basierend auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Laborwerten und/oder festgestellt diagnostische Studien.
• Eine psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, wie vom Prüfer anhand der Krankengeschichte, der körperlichen Untersuchung und/oder der Krankenakte festgestellt
• Frühere oder derzeit aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit Immunsuppression erfordert. Dazu gehören entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, systemische Vaskulitis, Sklerodermie, Psoriasis, multiple Sklerose, hämolytische Anämie, immunvermittelte Thrombozytopenie, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose oder andere rheumatologische Erkrankungen oder andere medizinische Erkrankung oder Einnahme von Medikamenten (z. B. Kortikosteroiden), die es dem Patienten erschweren könnten, den gesamten Behandlungszyklus abzuschließen oder eine Immunantwort auf Impfstoffe hervorzurufen. Im Fall von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung ist die Einnahme von inhalativen Kortikosteroiden akzeptabel, die keine täglichen systemischen Kortikosteroide erfordern. Zusätzlich sind lokal wirkende Steroide (topisch, inhalativ oder intraartikulär) erlaubt. Patienten, die intermittierende oder kurzzeitige Steroide erhalten, sind zugelassen, wenn die Dosis 4 mg Dexamethason (oder Äquivalent) pro Tag an > 7 aufeinanderfolgenden Tagen nicht überschreitet. Alle Patienten, die Steroide erhalten, sollten mit dem PI besprochen werden, um festzustellen, ob sie geeignet sind.
• Schwanger und/oder Stillzeit.
• Bekannter HIV-positiver Status.
• Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) in der Vorgeschichte und/oder positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis mit nachweisbarer Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.

Eignung für Schritt 1: Bei der Bestätigung der Eignung für Schritt 1 vor der Impfung müssen die oben genannten Kriterien erfüllt sein, plus:

• Abgeschlossene mindestens 4-monatige neoadjuvante Chemotherapie wie FOLFIRINOX, modifiziertes FOLFIRINOX oder Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dosisanpassungen und/oder Verzögerungen bei der neoadjuvanten Chemotherapie können nach Ermessen des behandelnden Arztes vorgenommen werden

• Eine erneute Bildgebung innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie zeigt keinen Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung. Patienten, die unter mFOLFIRINOX Fortschritte machen und auf Gemcitabin + nab-Paclitaxel umgestellt werden, können nach Ermessen des PI und der Behandlung von MD in der Studie bleiben, vorausgesetzt, sie zeigen nach Abschluss der Chemotherapie keine Progression. Patienten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes vor der Operation eine SBRT benötigen, erhalten unabhängig von der Randomisierung nach der Operation eine Impfung.

  ** Patienten, die nach einer neoadjuvanten Chemotherapie fortschreiten oder erneut auftreten oder die aus anderen Gründen nicht in der Lage sind, eine chirurgische Resektion abzuschließen, aber noch andere Kriterien der Stufe 1 erfüllen, können dennoch für die Impfstoffverabreichung in Frage kommen, wenn der behandelnde Arzt und die PI-Zulassung dokumentiert sind.

• Bei Patienten, die täglich systemische Steroide in Dosen von mehr als 10 mg Prednison erhalten, erfolgt eine einwöchige Auswaschung vor Tag 1 der Impfung.
• Darf innerhalb der letzten 30 Tage keine anderen Untersuchungsmittel erhalten oder erhalten haben. Beachten Sie, dass Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten oder erhalten werden, die Studie fortsetzen dürfen und als geeignet gelten.
• Die Patienten dürfen innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten Behandlungstag keinen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Ausreichende Wundheilung nach Einschätzung des behandelnden Arztes.
• Wenn bei einem Patienten während der neoadjuvanten Chemotherapie eine Krankheitsprogression oder ein Rezidiv auftritt oder es aus anderen Gründen nicht möglich ist, eine chirurgische Resektion abzuschließen, nachdem bei der Impfstoffherstellung ausreichende Fortschritte erzielt wurden, kann der Teilnehmer dennoch eine Behandlung mit dem Peptidimpfstoff erhalten. Die Berechtigung zur weiteren Teilnahme in diesen Fällen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und des PI.