Neoadjuvantní a adjuvantní lenvatinib u pacientů s HCC léčených perkutánní ablací (LENVABLA)
Lenvatinib v neoadjuvantní a adjuvantní léčbě BCLC se špatnou prognózou Hepatocelulární karcinom léčený perkutánní ablací v kurativním záměru: Multicentrická pilotní terapeutická studie
Perkutánní ablace (PA) je jedinou nechirurgickou kurativní léčbou hepatocelulárního karcinomu (HCC). Díky své vynikající toleranci, zejména u pacientů s portální hypertenzí nebo ložiskovými komorbiditami, představuje nyní ve Francii téměř 70 % kurativní léčby první linie nádorů „in Milán“. Pro HCC menší než 3 cm, ideální indikace pro perkutánní ablace, výsledky monopolární radiofrekvenční ablace (mRFA) jsou vynikající s pouze 5 % hlášené nenádorové kontroly po prvním výkonu. Kromě mRFA se arzenál ablací značně rozrostl se vznikem nových technik, které umožňují rozšíření indikací pro PA, zejména u pacientů s nádory se špatnou prognostickou prognózou nebo relativně pokročilých nad milánská kritéria. V tomto nastavení multibipolární režim využívající bezdotykovou techniku (mbpRFAnt) zvětšuje objem nádoru, než je možné ablat, a umožňuje tak odstranění velkých nádorů > 5 cm. Nedostatečná kontrola nádoru je pak v těchto situacích de facto větší, kolem 20 %. Obtížně přístupné nádory mohou být dále léčeny perkutánní ireverzibilní elektrotroporací (IRE).
Navzdory nádorové zátěži dostupné pro kurativní ablaci dosud nebyl definován fenotyp „agresivního“ HCC charakterizovaný vysokou mírou lokálních recidiv. Doposud několik charakteristik mohlo definovat tento podtyp se špatnou prognózou a zahrnovat 1) vysoké hladiny alfa-fetoproteinu (AFP) v séru, 2) radiologickou infiltrativní formu a 3) histologický makrotrabekulární podtyp. Na základě těchto charakteristik je medián přežití bez recidivy u těchto pacientů obvykle nižší než 10 měsíců.
Vysoká hladina AFP v séru je dobře známým prediktorem recidivy HCC po kurativním postupu. U pacientů léčených perkutánní ablací, bez ohledu na použitou techniku a bez ohledu na nádorovou zátěž, byla vysoká výchozí hladina AFP v séru houževnatě hlášena jako nezávislý prediktor nebo recidiva.
V nedávné době byl radiologický popis infiltrativního HCC (na rozdíl od hromadného formování) identifikován jako agresivní z HCC se špatnou prognózou, i když je vhodný pro ablaci. Tento aspekt je často spojen s infraklinickou invazí portálních žil (PV), což vede ke špatné prognóze. Konečně byl nedávno popsán "masivní makrotrabekulární" (MTM) histologický podtyp HCC spojený se specifickými molekulárními rysy. Tento subtyp MTM-HCC, spolehlivě pozorovaný u 12 % pacientů vhodných pro kurativní léčbu, představuje agresivní formu HCC, je nezávislým prediktorem časné a celkové recidivy po PA, která je zachována i po stratifikaci pacientů podle běžných klinických, biologických, a patologické rysy agresivity.
Myšlenka optimalizace kurativní léčby HCC pomocí adjuvantní bioterapie, zejména u pacientů s nádory se špatnou prognózou v kurativním záměru, je obzvláště atraktivní. Byla provedena jedna studie v adjuvantní léčbě, studie STORM, která testovala přínos sorafenibu v kurativním záměru milánského HCC. Tato negativní studie zahrnovala pacienty v rámci milánského HCC s očekávanou nízkou mírou recidivy s pouze několika pacienty léčenými PA.
Lenvatinib je multikinázový inhibitor, který byl nedávno schválen jako léčba první linie u pokročilého HCC. Výzkumníci předpokládají, že lenvatinib by mohl mít také synergický lokální účinek s PA dvěma způsoby. Za prvé, podávaný jako neoadjuvantní režim, lenvatinib snížením perfuze tumoru a jater by mohl snížit globální efekt tepelné jímky spojený s lokoregionální mikrocirkulací krve během PA. Za druhé, pokračováním v adjuvantní léčbě by lenvatinib mohl snížit rozsah nespecifické zánětlivé angiogeneze v okolí léčebné zóny, čímž by se snížilo riziko šíření nebo podpory nádoru lokoregionálních (intrasegmentálních) buněk.
Vzhledem k nepříznivé prognóze výše zmíněného HCC se špatnou prognózou vhodného pro PA s celkovým mediánem přežití bez recidivy pod 10 měsíců je hypotéza výzkumníků, že přidání lenvatinibu jako neo- a adjuvantní terapie by mohlo zvýšit kontrolu nádoru u těchto obtížně léčitelných pacientů. léčit pacienty. Pacienti kombinující buď vysoké hladiny AFP v séru, infiltrativní formu nebo histologický podtyp MTM-HCC představují 30 % pacientů s HCC ve stádiu BCLC A v odborných centrech a jsou ideálními kandidáty pro takové studie.
Prvním cílem tohoto návrhu je proto zhodnotit přínos lenvatinibu v neo- a adjuvantní léčbě v kombinaci s kurativní perkutánní ablací u pacientů s BCLC A HCC považovaných za vysoce rizikové z lokální recidivy (vysoká AFP nebo infiltrativní forma nebo makrotrabekulární masivní subtyp).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Multicentrická, 19 hepatologických nebo hepatoGastroenterologických a radiologických oddělení v 11 francouzských nemocnicích (zařazení pacientů v 10 centrech).
Pilotní intervenční, prospektivní, multicentrická studie.
Design studie je shrnut takto:
- Neoadjuvantní fáze s lenvatinibem po dobu 21 dnů (důvod: kompromis mezi očekávaným přínosem a přijatelnou tolerancí bez kompromisů v ablačním postupu)
- PA HCC v léčebném záměru (radiofrekvenční, mikrovlnná nebo elektroporace)
- Adjuvantní fáze s lenvatinibem po dobu 3 měsíců (důvod: kompromis mezi očekávaným přínosem a přijatelnou tolerancí bez ohrožení ablačního postupu) Dávky lenvatinibu budou upraveny podle SmPC.
Zřízení biobanky s:
- parafín a zmrazená nádorová a nenádorová biopsie odebraná před a po jednom měsíci neoadjuvantní lenvatinibu (druhé biopsie v době procedury PA)
- Vzorky séra, plazmy a volitelné mononukleární buňky periferní krve (PBMC) před neoadjuvantním lenvatinibem, před PA postupem, po 1,3 měsíci adjuvantní léčby lenvatinibem a v 6. měsíci.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Bobigny, Francie, 93000
- NAHON
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ≥ 18 let
- Histologická diagnóza HCC, ať už nového nebo rekurentního po předchozí kurativní léčbě > 6 měsíců.
- Barcelonská klinická rakovina jater (BCLC) stadium kategorie A
- Zahrnuje alespoň jednu z následujících vlastností:
- AFP v séru >100 ng/ml
- Infiltrativní forma
- Makrotrabekulární podtyp
Pacienti s HCC podléhající PA podle hodnocení multidisciplinární komise odpovídající následujícímu rozšíření:
- Uninodulární HCC≥ 2 cm a ≤ 5 cm, žádná makroskopická vaskulární invaze
- Multinodulární maximálně 3 noduly ≤ 3 cm, žádná makroskopická vaskulární invaze
- Alespoň jedna jednorozměrná měřitelná léze pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle modifikovaného RECIST pro HCC
- Absence jakékoli trombózy portální žíly
- Stav jaterních funkcí Child-Pugh třída A
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená následujícími laboratorními testy:
- Hemoglobin > 8,5 g/dl
- Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm3 (≥ 1200/mm3 pro černou/africkou, americkou)
- Počet krevních destiček ≥ 60 000/ mm3
- Celkový bilirubin ≤ 2 mg/dl
- Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 5 x horní hranice normy (ULN)
- Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
- Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) < 2,3 a PTT < 1,5
- Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
- Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí přijmout jednu účinnou metodu antikoncepce do 1 měsíce po posledním užití lenvatinibu a vyhnout se těhotenství
- Pacienti, kteří jsou sexuálně aktivní s partnery WOCBP, musí přijmout jednu účinnou metodu antikoncepce do 1 měsíce po užití lenvatinibu a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce
- Pacienti přidružení k systému sociálního zabezpečení
- Podepsán písemný informovaný souhlas
- Pacient v opatrovnictví nebo kurátorství*
- Uspokojivý nutriční stav (BMI>18 kg/m² u pacientů mladších 70 let nebo ≥21 kg/m² u pacientů starších 70 let)
- Pacient v opatrovnictví nebo kurátorství*
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s recidivou HCC, která se objevila méně než šest měsíců po kurativní léčbě, považováni za úspěšnou
- Stádium BCLC >A (1 jednotlivá léze >5 cm nebo více než 3 léze nebo multifokální HCC > 3 cm nebo vaskulární invaze nebo extrahepatální šíření)
Pacienti s kontraindikací PA
- Kardiostimulátory nebo pacienti, kteří mají v anamnéze srdeční arytmie nebo nepravidelný srdeční tep (v případě elektroporace)
- Ascites
- Koagulopatie
- Probíhající bakteriální infekce
- Pacienti s kontraindikací k intravenózní injekci kontrastní látky buď gadolinia nebo jodidu
- Předchozí transplantace jater nebo kandidáti na transplantaci jater
- Předchozí systémová léčba HCC (chemoterapie, jakákoli jiná TKI, imunoterapie)
- Pacienti s velkými jícnovými varixy s rizikem krvácení, kteří nejsou léčeni klasickou lékařskou intervencí
- Minulá nebo souběžná anamnéza novotvaru jiného než HCC, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku a/nebo nemelanomové rakoviny kůže a povrchových nádorů močového měchýře. Jakákoli rakovina kurativní léčba > 3 roky před vstupem do studie je povolena
- Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením
- Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) ≥ třída 2
- Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před zařazením
- Nekontrolovaný krevní tlak na systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
- Pacienti s feochromocytomem
- Refrakterní ascites podle definice guidelines EASL (ascites, který nelze mobilizovat nebo jehož časné recidivě nelze zabránit kvůli nedostatečné odpovědi na omezení sodíku a diuretiku)
- Přetrvávající proteinurie NCI-CTCAE verze 4.0 ≥ stupeň 3
- Probíhající infekce > stupeň 2 podle NCI-CTCAE verze 4.0. Hepatitida B je povolena, pokud není přítomna aktivní replikace (pod 100 IU/ml). Hepatitida C je povolena, pokud není vyžadována antivirová léčba
- Klinicky významné krvácení NCI-CTCAE verze 4.0 ≥ 3. stupně během 30 dnů před zařazením
- Jakýkoli psychologický, rodinný, sociologický, geografický nebo zdravotní stav, který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a/nebo jeho dodržování protokolu studie a následného postupu
- Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
- Známá přecitlivělost na studované léčivo nebo pomocné látky ve formulaci
- Jakýkoli stav malabsorpce
- Kojení
- Těhotenství
- Pacient není schopen polykat perorální léky
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Neoadjuvantní a adjuvantní léčba lenvatinibem
|
Design studie je shrnut takto:
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Jednoleté přežití bez lokální recidivy
Časové okno: V jednom roce
|
Lokální míra recidivy bude hodnocena pomocí zobrazovacích technik podle doporučení mezinárodních směrnic (3 měsíce US a MRI během dvou let).
Pacienti, kteří splní primární cílový bod, budou naživu 1 rok po výkonu PA bez známek lokální recidivy na 3měsíčních US/MRI hodnoceních.
|
V jednom roce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení časné odpovědi na uzlinu (jeden měsíc) po PA
Časové okno: Za jeden měsíc po jediné proceduře PA
|
Vyhodnocení provedené pomocí MRI: Posouzení kompletní odpovědi versus neúplné odpovědi (přetrvávání aktivního nádoru). Vyhodnocení provedené MRI |
Za jeden měsíc po jediné proceduře PA
|
|
Hodnocení lokální recidivy podle uzlu
Časové okno: Během 2 let po PA postupu
|
Vyhodnocení provedené MRI
|
Během 2 let po PA postupu
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Hodnocení intra segmentální vzdálené recidivy podle uzlu
Časové okno: Během 2 let po PA postupu
|
Vyhodnocení provedené MRI
|
Během 2 let po PA postupu
|
|
Hodnocení extra segmentální vzdálené recidivy podle uzlu
Časové okno: Během 2 let po PA postupu
|
Vyhodnocení provedené MRI
|
Během 2 let po PA postupu
|
|
Hodnocení bezpečnosti lenvatinibu podávaného jako neo a adjuvantní terapie
Časové okno: Během 2 let sledování
|
Nežádoucí účinky související: únava, arteriální hypertenze, kožní syndrom ruka-noha s lenvatinibem budou sledovány podle pokynů a doporučení výrobce
|
Během 2 let sledování
|
|
Hodnocení nádorové architektury a cytologie: Histologické výsledky
Časové okno: od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
Absence nádorových buněk (binární měřítko: 0/1)
|
od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
|
Hodnocení architektury a cytologie nádoru: Měření histologického výsledku
Časové okno: od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
Hodnocení intra a extra tumorálního zánětlivého infiltrátu (semikvantitativní škála: 0=není, 1=mírná, 2=intenzivní)
|
od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
|
Hodnocení architektury a cytologie nádoru: Genomika
Časové okno: od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
změna genové exprese po sekvenčním sekvenování celého exomu (binární měřítko 0/1 se shlukovacími analýzami)
|
od zařazení k postupu perkutánní ablace; hodnoceno do 30 dnů
|
|
Soulad s léčbou lenvatinibem: Počet vrácených tobolek
Časové okno: během 3 týdnů u neodjuvantního lenvatinibu a 3 měsíců po vyhodnocení PA
|
Účtování návratnosti léčby.
kontrola dodržování plánovaného podávání lenvatinibu
|
během 3 týdnů u neodjuvantního lenvatinibu a 3 měsíců po vyhodnocení PA
|
|
Absence nádorových buněk (binární měřítko: 0/1)
Časové okno: Při zařazení a v době procedury PA
|
Složení sekvenční biobanky obsahující jaterní tkáň: histologický výsledek
|
Při zařazení a v době procedury PA
|
|
Hodnocení intra a extra tumorálního zánětlivého infiltrátu (semikvantitativní škála: 0=není, 1=mírná, 2=intenzivní) výsledek
Časové okno: Při zařazení a v době procedury PA
|
Složení sekvenční biobanky obsahující jaterní tkáň: histologické
|
Při zařazení a v době procedury PA
|
|
Složení sekvenční biobanky obsahující jaterní tkáň: Genomika
Časové okno: Při zařazení a v době procedury PA
|
změna genové exprese po sekvenčním sekvenování celého exomu (binární měřítko 0/1 se shlukovacími analýzami)
|
Při zařazení a v době procedury PA
|
|
Sestavení sekvenční biobanky obsahující periferní vzorky (sérum, plazma)
Časové okno: Při zařazení, při perkutánní ablaci; 1, 3 a 6 měsíců po PA
|
Změny v PIGF (UI/ml), VEGF-A (UI/ml), VEGF-C (UI/ml), sVEGFR2 (UI/ml), sVEGFR3 (UI/ml), MET (UI/ml), sKIT ( UI/ml), Ang2 (UI/ml), AFP (UI/mL), PIVKA (UI/ml) (změny vyjádřené srovnáním mediánu)
|
Při zařazení, při perkutánní ablaci; 1, 3 a 6 měsíců po PA
|
|
Hodnocení celkového přežití bez recidivy po 1 a 2 letech
Časové okno: 1 rok a 2 roky po PA postupu
|
pacienti splní tento cílový bod, pokud žijí s recidivou HCC nebo bez ní, 1 a 2 roky po výkonu PA.
Příčiny a datum úmrtí budou upřesněny, pokud to bude možné v tomto časovém rámci.
|
1 rok a 2 roky po PA postupu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Pierre NAHON, MD-PhD, APHP-Hôpital Jean Verdier
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Nault JC, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrie N, Seror O. Percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma: State of the art and innovations. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):783-797. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.004. Epub 2017 Oct 13.
- Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, Cai J, Poon RT, Han KH, Tak WY, Lee HC, Song T, Roayaie S, Bolondi L, Lee KS, Makuuchi M, Souza F, Berre MA, Meinhardt G, Llovet JM; STORM investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1344-54. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9. Epub 2015 Sep 8.
- N'Kontchou G, Nault JC, Sutter O, Bourcier V, Coderc E, Grando V, Nahon P, Ganne-Carrie N, Diallo A, Sellier N, Seror O. Multibipolar Radiofrequency Ablation for the Treatment of Mass-Forming and Infiltrative Hepatocellular Carcinomas > 5 cm: Long-Term Results. Liver Cancer. 2019 May;8(3):172-185. doi: 10.1159/000489319. Epub 2018 Jun 28.
- Sutter O, Calvo J, N'Kontchou G, Nault JC, Ourabia R, Nahon P, Ganne-Carrie N, Bourcier V, Zentar N, Bouhafs F, Sellier N, Diallo A, Seror O. Safety and Efficacy of Irreversible Electroporation for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Thermal Ablation Techniques: A Retrospective Single-Center Case Series. Radiology. 2017 Sep;284(3):877-886. doi: 10.1148/radiol.2017161413. Epub 2017 Apr 28.
- Ziol M, Pote N, Amaddeo G, Laurent A, Nault JC, Oberti F, Costentin C, Michalak S, Bouattour M, Francoz C, Pageaux GP, Ramos J, Decaens T, Luciani A, Guiu B, Vilgrain V, Aube C, Derman J, Charpy C, Zucman-Rossi J, Barget N, Seror O, Ganne-Carrie N, Paradis V, Calderaro J. Macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma: A distinctive histological subtype with clinical relevance. Hepatology. 2018 Jul;68(1):103-112. doi: 10.1002/hep.29762. Epub 2018 May 9.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle místa
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary trávicího systému
- Nemoci trávicího systému
- Onemocnění jater
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Adenokarcinom
- Novotvary jater
- Karcinom
- Karcinom, Hepatocelulární
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Inhibitory enzymů
- Antineoplastická činidla
- Inhibitory proteinkinázy
- Lenvatinib
Další identifikační čísla studie
- APHP201185
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .