Lenvatinib neoadyuvante y adyuvante en pacientes con CHC tratados con ablación percutánea (LENVABLA)
Lenvatinib en terapia neoadyuvante y adyuvante para el carcinoma hepatocelular BCLC A de mal pronóstico tratado con un procedimiento de ablación percutánea con intención curativa: ensayo terapéutico piloto multicéntrico
La ablación percutánea (AP) es el único tratamiento curativo no quirúrgico del carcinoma hepatocelular (CHC). Debido a su excelente tolerancia, particularmente en pacientes con hipertensión portal o portadores de comorbilidades, ahora representa en Francia casi el 70% del tratamiento curativo de primera línea de los tumores "en Milán". Para CHC de menos de 3 cm, indicación ideal para ablaciones percutáneas, los resultados de la ablación por radiofrecuencia monopolar (mRFA) son excelentes con solo un 5% de control no tumoral informado después de un primer procedimiento. Además de la ARFm, el arsenal de ablaciones ha crecido considerablemente con la aparición de nuevas técnicas que permiten ampliar las indicaciones de AP, especialmente en pacientes con tumores de mal pronóstico o relativamente avanzados más allá de los criterios de Milán. En este contexto, el modo multibipolar que utiliza la técnica sin contacto (mbpRFAnt) aumenta el volumen del tumor que se puede extirpar, lo que permite la extirpación de tumores grandes > 5 cm. El inadecuado control tumoral es entonces de facto mayor en estas situaciones, en torno al 20%. Además, los tumores de difícil acceso pueden tratarse mediante electrotroporación irreversible percutánea (IRE).
A pesar de una carga tumoral accesible para la ablación curativa, aún no se ha definido un fenotipo de HCC "agresivo" caracterizado por altas tasas de recurrencias locales. Hasta el momento, varias características podrían definir este subtipo de mal pronóstico e incluyen 1) niveles séricos elevados de alfafetoproteína (AFP), 2) forma infiltrativa radiológica y 3) subtipo macrotrabecular histológico. En base a estas características, la mediana de supervivencia libre de recurrencia de estos pacientes suele ser inferior a 10 meses.
El nivel alto de AFP en suero es un predictor bien conocido de recurrencia de CHC después de un procedimiento curativo. En pacientes tratados mediante ablación percutánea, independientemente de la técnica utilizada y de la carga tumoral, se ha informado tenazmente que el nivel basal alto de AFP en suero es un predictor independiente de recurrencia.
Más recientemente, la descripción radiológica de CHC infiltrante (en oposición a la formación de masas) se ha identificado como una forma agresiva de CHC con un mal pronóstico incluso cuando es elegible para ablación. Este aspecto se asocia a menudo a la invasión infraclínica de las venas porta (VP), lo que conduce a un mal pronóstico. Finalmente, recientemente se ha descrito un subtipo histológico de CHC "macrotrabecular masivo" (MTM) asociado con características moleculares específicas. Este subtipo MTM-HCC, observado de forma fiable en el 12 % de los pacientes elegibles para tratamiento curativo, representa una forma agresiva de CHC y es un predictor independiente de recurrencia temprana y general después de PA, que se mantiene incluso después de la estratificación de los pacientes de acuerdo con criterios clínicos, biológicos y clínicos comunes. y características patológicas de la agresividad.
La idea de optimizar los tratamientos curativos del CHC mediante bioterapia adyuvante, especialmente en pacientes con tumores de mal pronóstico en intención curativa, es especialmente atractiva. Se realizó un ensayo en un entorno adyuvante, el ensayo STORM, que probó el beneficio del sorafenib con intención curativa en el CHC de Milán. Este ensayo negativo incluyó pacientes dentro de Milan HCC, con una baja tasa esperada de recurrencia con solo unos pocos pacientes tratados por PA.
Lenvatinib es un inhibidor multicinasa que se aprobó recientemente como tratamiento de primera línea para el CHC avanzado. Los investigadores asumen que lenvatinib también podría tener una acción local sinérgica con PA de dos maneras. Primero, administrado como régimen neoadyuvante, lenvatinib al reducir la perfusión tumoral y hepática podría disminuir el efecto disipador de calor global asociado con la microcirculación sanguínea locorregional durante la AP. En segundo lugar, al continuar con el tratamiento adyuvante, lenvatinib podría disminuir la magnitud de la angiogénesis inflamatoria no específica alrededor de la zona de tratamiento, reduciendo así el riesgo de propagación o promoción de tumores de células locorregionales (intrasegmentarias).
Dado el pronóstico sombrío del CHC de pronóstico precario mencionado anteriormente elegible para PA con una mediana general de supervivencia libre de recurrencia inferior a 10 meses, la hipótesis de los investigadores es que la adición de Lenvatinib como terapia neo y adyuvante podría aumentar el control tumoral en estos pacientes difíciles de tratar. Tratar pacientes. Los pacientes que combinan niveles séricos elevados de AFP, forma infiltrativa o subtipo histológico MTM-HCC representan el 30 % de los pacientes con CHC en estadio BCLC A en centros expertos y son los candidatos ideales para tales ensayos.
Por lo tanto, el primer objetivo de esta propuesta es evaluar el beneficio de lenvatinib en neo y adyuvante combinado con ablación percutánea curativa para pacientes con CHC BCLC A considerados con alto riesgo de recurrencia local (AFP alta o forma infiltrativa o subtipo masivo macrotrabecular).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Multicéntrico, 19 departamentos de hepatología o hepatogastroenterología y radiología en 11 hospitales franceses (inclusión de pacientes en 10 centros).
Un estudio piloto de intervención, prospectivo, multicéntrico.
El diseño del estudio se resume de la siguiente manera:
- Fase neoadyuvante con lenvatinib durante 21 días (justificación: compromiso entre el beneficio esperado y la tolerancia aceptable sin comprometer el procedimiento de ablación)
- PA de HCC con intención curativa (radiofrecuencia, microondas o electroporación)
- Fase adyuvante con lenvatinib durante 3 meses (justificación: compromiso entre el beneficio esperado y la tolerancia aceptable sin comprometer el procedimiento de ablación) Las dosis de lenvatinib se adaptarán de acuerdo con la ficha técnica.
Constitución de un biobanco con :
- parafina y biopsia tumoral y no tumoral congelada tomada antes y después de un mes de lenvatinib neoadyuvante (segunda biopsia en el momento del procedimiento AP)
- Muestras de suero, plasma y células mononucleares de sangre periférica (PBMC) opcionales antes del lenvatinib neoadyuvante, antes del procedimiento AP, a los 1,3 meses del lenvatinib adyuvante y al mes 6.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Bobigny, Francia, 93000
- NAHON
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes masculinos o femeninos ≥ 18 años
- Diagnóstico histológico de CHC, ya sea nuevo o recurrente tras un manejo terapéutico curativo previo > 6 meses.
- Barcelona Clinical Liver Cancer (BCLC) estadio Categoría A
- Que comprenda al menos una de las siguientes características:
- AFP sérica>100 ng/mL
- forma infiltrativa
- Subtipo macrotrabecular
Pacientes con CHC susceptibles de PA evaluados por comité multidisciplinario correspondiente a la siguiente extensión:
- CHC uninodular ≥ 2 cm y ≤ 5 cm, sin invasión vascular macroscópica
- Multinodular máximo 3 nódulos ≤ 3 cm, sin invasión vascular macroscópica
- Al menos una lesión medible unidimensional mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según RECIST modificado para HCC
- Ausencia de cualquier trombosis de la vena porta
- Estado de la función hepática Child-Pugh Clase A
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio:
- Hemoglobina > 8,5 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3 (≥ 1200/mm3 para negros/africanos, americanos)
- Recuento de plaquetas ≥ 60.000/ mm3
- Bilirrubina total ≤ 2 mg/dL
- Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 5 x límite superior normal (ULN)
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
- Tiempo de protrombina-relación normalizada internacional (PT-INR) < 2,3 y PTT < 1,5
- Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2
- Esperanza de vida ≥ 3 meses
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar un método anticonceptivo eficaz hasta 1 mes después de la última toma de lenvatinib y evitar el embarazo
- Los pacientes sexualmente activos con parejas WOCBP deben aceptar un método anticonceptivo eficaz hasta 1 mes después de la toma de lenvatinib y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado.
- Pacientes afiliados a un Sistema de Seguridad Social
- Consentimiento informado por escrito firmado
- Paciente bajo tutela o curaduría*
- Estado nutricional satisfactorio (IMC>18 kg/m² para pacientes menores de 70 años, o ≥21 kg/m² para pacientes mayores de 70 años)
- Paciente bajo tutela o curaduría*
Criterio de exclusión:
- Pacientes con recurrencia de HCC que ocurre menos de seis meses después de un tratamiento curativo considerado exitoso
- Estadio BCLC >A (1 lesión única >5cm o más de 3 lesiones o CHC multifocal >3cm o invasión vascular o diseminación extrahepática)
Pacientes con contraindicaciones a la AP
- Marcapasos o pacientes que tienen antecedentes de arritmias cardíacas o latidos cardíacos irregulares (en caso de procedimiento de electroporación)
- ascitis
- coagulopatía
- Infección bacteriana en curso
- Pacientes con contraindicación para la inyección intravenosa de medio de contraste, ya sea gadolinio o yodo.
- Trasplante hepático previo o candidatos a trasplante hepático
- Tratamiento sistémico previo para CHC (quimioterapia, cualquier otro TKI, inmunoterapia)
- Pacientes con várices esofágicas grandes con riesgo de sangrado que no están siendo tratados con intervención médica convencional
- Antecedentes previos o concurrentes de neoplasia distinta del CHC, excepto carcinoma in situ del cuello uterino y/o cáncer de piel no melanoma y tumores vesicales superficiales. Se permite cualquier cáncer tratado curativamente > 3 años antes del ingreso al estudio
- Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
- Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ clase 2
- Angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes de la inscripción
- Presión arterial no controlada a PA sistólica >140 mmHg o PA diastólica >90 mmHg a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
- Pacientes con feocromocitoma
- Ascitis refractaria según la definición de las guías de la EASL (ascitis que no se puede movilizar o cuya recurrencia temprana no se puede prevenir debido a la falta de respuesta a la restricción de sodio y al tratamiento con diuréticos)
- Proteinuria persistente de NCI-CTCAE versión 4.0 ≥ Grado 3
- Infección en curso > Grado 2 según NCI-CTCAE versión 4.0. Se permite la hepatitis B si no hay replicación activa (por debajo de 100 UI/mL). La hepatitis C está permitida si no se requiere tratamiento antiviral
- Sangrado clínicamente significativo NCI-CTCAE versión 4.0 ≥ Grado 3 dentro de los 30 días antes de la inscripción
- Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica, geográfica o enfermedad o médica que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y/o su cumplimiento del protocolo de estudio y procedimiento de seguimiento.
- Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
- Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a los excipientes de la formulación
- Cualquier condición de malabsorción
- lactancia materna
- El embarazo
- Paciente incapaz de tragar medicación oral.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia neoadyuvante y adyuvante con lenvatinib
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El diseño del estudio se resume de la siguiente manera:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de recurrencia local a un año
Periodo de tiempo: Al año
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La tasa de recurrencia local se evaluará utilizando las técnicas de imagen recomendadas por las guías internacionales (US de 3 meses y RM durante dos años).
Los pacientes que cumplirán con el criterio de valoración principal estarán vivos 1 año después del procedimiento de PA sin evidencia de recurrencia local en las evaluaciones de US/MRI de 3 meses.
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Al año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Valoración por nódulo de respuesta temprana (un mes) tras AP
Periodo de tiempo: Al mes de un único procedimiento de PA
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Evaluación realizada por resonancia magnética: evaluación de la respuesta completa frente a la respuesta incompleta (persistencia del tumor activo). Evaluación realizada por resonancia magnética |
Al mes de un único procedimiento de PA
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Valoración por nódulo de recidiva local
Periodo de tiempo: Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Evaluación realizada por resonancia magnética
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Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Valoración por nódulo de recidiva a distancia intrasegmentaria
Periodo de tiempo: Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Evaluación realizada por resonancia magnética
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Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Evaluación por nódulo de recidiva a distancia extrasegmentaria
Periodo de tiempo: Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Evaluación realizada por resonancia magnética
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Durante 2 años después del procedimiento de PA
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Evaluación de la seguridad de lenvatinib administrado como terapia neo y adyuvante
Periodo de tiempo: Durante 2 años de seguimiento
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Los eventos adversos relacionados con Lenvatinib: fatiga, hipertensión arterial, síndrome cutáneo mano-pie se controlarán de acuerdo con las recomendaciones y las recomendaciones del fabricante.
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Durante 2 años de seguimiento
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Evaluación de la arquitectura tumoral y citología: medidas de resultado histológico
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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Ausencia de células tumorales (escala binaria :0/1)
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desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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Evaluación de la arquitectura tumoral y citología: medidas de resultado histológico
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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Valoración del infiltrado inflamatorio intra y extratumoral (escala semicuantitativa: 0=no, 1=leve, 2=intenso)
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desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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Evaluación de la arquitectura tumoral y citología: Genómica
Periodo de tiempo: desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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cambio en la expresión génica después de la secuenciación secuencial del exoma completo (escala binaria 0/1 con análisis de agrupamiento)
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desde la inclusión hasta el procedimiento de ablación percutánea; evaluado hasta 30 días
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Cumplimiento del tratamiento con lenvatinib: Número de cápsulas devueltas
Periodo de tiempo: durante 3 semanas para el lenvatinib neoadyuvante y 3 meses a partir de la evaluación AP
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Contabilización de devoluciones de tratamientos.
comprobando el respeto del lenvatinib programado administrado
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durante 3 semanas para el lenvatinib neoadyuvante y 3 meses a partir de la evaluación AP
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Ausencia de células tumorales (escala binaria: 0/1)
Periodo de tiempo: En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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Constitución de un biobanco secuencial de tejido hepático: resultado histológico
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En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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Valoración del resultado del infiltrado inflamatorio intra y extratumoral (escala semicuantitativa: 0=no, 1=leve, 2=intenso)
Periodo de tiempo: En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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Constitución de un biobanco secuencial de tejido hepático: histológico
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En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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Constitución de un biobanco secuencial de tejido hepático: Genómica
Periodo de tiempo: En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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cambio en la expresión génica después de la secuenciación secuencial del exoma completo (escala binaria 0/1 con análisis de agrupamiento)
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En la inclusión y en el momento del procedimiento de PA
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Constitución de un biobanco secuencial de muestras periféricas (suero, plasma)
Periodo de tiempo: En la inclusión, en la ablación percutánea; a 1, 3 y 6 meses después de la AP
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Cambios en PIGF (UI/mL), VEGF-A (UI/mL), VEGF-C (UI/mL), sVEGFR2 (UI/mL), sVEGFR3 (UI/mL), MET (UI/mL), sKIT ( UI/mL), Ang2 (UI/mL), AFP (UI/mL), PIVKA (UI/mL) (cambios expresados por comparación de medianas)
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En la inclusión, en la ablación percutánea; a 1, 3 y 6 meses después de la AP
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Evaluación de la supervivencia global libre de recurrencia a 1 y 2 años.
Periodo de tiempo: Al año y a los 2 años después del procedimiento de PA
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los pacientes cumplirán este criterio de valoración si están vivos con o sin recurrencia del CHC 1 y 2 años después del procedimiento de PA.
Las causas y la fecha de la muerte se especificarán cuando corresponda durante este período.
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Al año y a los 2 años después del procedimiento de PA
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Pierre NAHON, MD-PhD, APHP-Hôpital Jean Verdier
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Nault JC, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrie N, Seror O. Percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma: State of the art and innovations. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):783-797. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.004. Epub 2017 Oct 13.
- Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, Cai J, Poon RT, Han KH, Tak WY, Lee HC, Song T, Roayaie S, Bolondi L, Lee KS, Makuuchi M, Souza F, Berre MA, Meinhardt G, Llovet JM; STORM investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1344-54. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9. Epub 2015 Sep 8.
- N'Kontchou G, Nault JC, Sutter O, Bourcier V, Coderc E, Grando V, Nahon P, Ganne-Carrie N, Diallo A, Sellier N, Seror O. Multibipolar Radiofrequency Ablation for the Treatment of Mass-Forming and Infiltrative Hepatocellular Carcinomas > 5 cm: Long-Term Results. Liver Cancer. 2019 May;8(3):172-185. doi: 10.1159/000489319. Epub 2018 Jun 28.
- Sutter O, Calvo J, N'Kontchou G, Nault JC, Ourabia R, Nahon P, Ganne-Carrie N, Bourcier V, Zentar N, Bouhafs F, Sellier N, Diallo A, Seror O. Safety and Efficacy of Irreversible Electroporation for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Thermal Ablation Techniques: A Retrospective Single-Center Case Series. Radiology. 2017 Sep;284(3):877-886. doi: 10.1148/radiol.2017161413. Epub 2017 Apr 28.
- Ziol M, Pote N, Amaddeo G, Laurent A, Nault JC, Oberti F, Costentin C, Michalak S, Bouattour M, Francoz C, Pageaux GP, Ramos J, Decaens T, Luciani A, Guiu B, Vilgrain V, Aube C, Derman J, Charpy C, Zucman-Rossi J, Barget N, Seror O, Ganne-Carrie N, Paradis V, Calderaro J. Macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma: A distinctive histological subtype with clinical relevance. Hepatology. 2018 Jul;68(1):103-112. doi: 10.1002/hep.29762. Epub 2018 May 9.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias del Sistema Digestivo
- Enfermedades del Sistema Digestivo
- Enfermedades del HIGADO
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Hepaticas
- Carcinoma
- Carcinoma Hepatocelular
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- lenvatinib
Otros números de identificación del estudio
- APHP201185
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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