Lenvatinibe Neoadjuvante e Adjuvante em Pacientes com CHC Tratados por Ablativo Percutâneo (LENVABLA)

A ablação percutânea (PA) é o único tratamento curativo não cirúrgico do carcinoma hepatocelular (CHC). Devido à sua excelente tolerância, particularmente em pacientes com hipertensão portal ou comorbidades, representa agora na França quase 70% do tratamento curativo de primeira linha de tumores "in Milan". Para CHC menor que 3 cm, indicação ideal para ablações percutâneas, os resultados da ablação por radiofrequência monopolar (mRFA) são excelentes, com apenas 5% de controle não tumoral relatado após um primeiro procedimento. Além da mRFA, o arsenal de ablações cresceu consideravelmente com o surgimento de novas técnicas que permitem a ampliação das indicações de AP, principalmente em pacientes com tumores de mau prognóstico ou relativamente avançados além dos critérios de Milão. Nesse cenário, o modo multibipolar usando a técnica no touch (mbpRFAnt) aumenta o volume do tumor passível de ablação, permitindo a remoção de tumores grandes > 5 cm. O controle tumoral inadequado é então de fato maior nessas situações, em torno de 20%. Além disso, tumores de difícil acesso podem ser tratados por eletrotroporação percutânea irreversível (IRE).

Apesar de uma carga tumoral acessível para ablação curativa, um fenótipo de CHC "agressivo" caracterizado por altas taxas de recorrência local ainda não foi definido. Até o momento, várias características podem definir esse subtipo com prognóstico ruim e incluem 1) altos níveis séricos de alfa-fetoproteína (AFP), 2) forma infiltrativa radiológica e 3) subtipo macrotrabecular histológico. Com base nessas características, a sobrevida média livre de recorrência desses pacientes costuma ser inferior a 10 meses.

O alto nível sérico de AFP é um preditor bem conhecido de recorrência de CHC após procedimento curativo. Em pacientes tratados por ablação percutânea, independentemente da técnica utilizada e da carga tumoral, o alto nível basal de AFP sérico tem sido relatado tenazmente como um preditor independente ou recorrência.

Mais recentemente, a descrição radiológica do CHC infiltrativo (em oposição à formação de massa) foi identificada como uma forma agressiva de CHC com mau prognóstico, mesmo quando elegível para ablação. Esse aspecto está frequentemente associado à invasão infraclínica das veias portais (VP), levando a um mau prognóstico. Finalmente, foi recentemente descrito um subtipo histológico de CHC "macrotrabecular maciço" (MTM) associado a características moleculares específicas. Este subtipo MTM-HCC, observado de forma confiável em 12% dos pacientes elegíveis para tratamento curativo, representa uma forma agressiva de CHC e é um preditor independente de recorrência precoce e global após PA, que é retido mesmo após a estratificação do paciente de acordo com critérios clínicos, biológicos, e características patológicas da agressividade.

A ideia de otimizar tratamentos curativos de CHC usando bioterapia adjuvante, particularmente em pacientes com tumores de mau prognóstico em intenção curativa, é particularmente atraente. Foi realizado um estudo em cenário adjuvante, o estudo STORM, que testou o benefício do sorafenibe na intenção curativa do Milan HCC. Este estudo negativo incluiu pacientes dentro do Milan HCC, com uma baixa taxa esperada de recorrência com apenas alguns pacientes tratados por PA.

O lenvatinibe é um inibidor multiquinase que foi recentemente aprovado como terapia de primeira linha para CHC avançado. Os investigadores assumem que o lenvatinib também pode ter uma ação sinérgica local com PA de duas maneiras. Em primeiro lugar, administrado como regime neoadjuvante, o lenvatinib, ao reduzir a perfusão do tumor e do fígado, pode diminuir o efeito do dissipador de calor global associado à microcirculação sanguínea locorregional durante a PA. Em segundo lugar, ao continuar o tratamento adjuvante, o lenvatinib pode diminuir a magnitude da angiogénese inflamatória não específica em torno da zona de tratamento, reduzindo assim o risco de propagação ou promoção de células tumorais loco-regionais (intrasegmentares).

Dado o prognóstico sombrio do CHC de mau prognóstico acima mencionado, elegível para PA com uma sobrevida livre de recorrência mediana geral abaixo de 10 meses, a hipótese dos investigadores é que a adição de Lenvatinibe como terapia neo e adjuvante pode aumentar o controle do tumor nesses casos difíceis de tratar pacientes. Os pacientes que combinam altos níveis séricos de AFP, forma infiltrativa ou subtipo histológico MTM-HCC representam 30% dos pacientes com CHC em estágio BCLC A em centros especializados e são os candidatos ideais para esses ensaios.

Portanto, o primeiro objetivo desta proposta é avaliar o benefício do lenvatinibe em ambiente neo e adjuvante combinado com ablação percutânea curativa para pacientes com CHC BCLC A considerados de alto risco de recorrência local (AFP alta ou forma infiltrativa ou subtipo maciço macrotrabecular).