Neoadjuvantes und adjuvantes Lenvatinib bei HCC-Patienten, die mit perkutanem Ablativ behandelt wurden (LENVABLA)

Die perkutane Ablation (PA) ist die einzige nicht-chirurgische kurative Behandlung des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Aufgrund seiner hervorragenden Verträglichkeit, insbesondere bei Patienten mit portaler Hypertonie oder Begleiterkrankungen, stellt es in Frankreich mittlerweile fast 70 % der kurativen Erstbehandlung von „in Mailand“-Tumoren dar. Bei HCC unter 3 cm, idealer Indikation für perkutane Ablationen, sind die Ergebnisse der monopolaren Radiofrequenzablation (mRFA) mit nur 5 % berichteter Nicht-Tumorkontrolle nach einem ersten Eingriff ausgezeichnet. Neben der mRFA ist das Arsenal an Ablationen mit dem Aufkommen neuer Techniken, die eine Ausweitung der Indikationen für PA ermöglichen, erheblich gewachsen, insbesondere bei Patienten mit Tumoren mit schlechter Prognose oder relativ fortgeschrittenen Tumoren, die über die Milan-Kriterien hinausgehen. In dieser Einstellung erhöht der multibipolare Modus unter Verwendung der No-Touch-Technik (mbpRFAnt) das Tumorvolumen, das abgetragen werden kann, und ermöglicht die Entfernung von großen Tumoren > 5 cm. Die unzureichende Tumorkontrolle ist dann in diesen Situationen de facto größer, etwa 20 %. Schwer zugängliche Tumore können darüber hinaus durch perkutane irreversible Elektrotroporation (IRE) behandelt werden.

Trotz einer für die kurative Ablation zugänglichen Tumorlast muss ein Phänotyp des „aggressiven“ HCC, der durch hohe Lokalrezidivraten gekennzeichnet ist, noch definiert werden. Bisher könnten mehrere Merkmale diesen Subtyp mit einer schlechten Prognose definieren und umfassen 1) hohe Serum-Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel, 2) radiologische infiltrative Form und 3) histologischen makrotrabekulären Subtyp. Basierend auf diesen Merkmalen liegt das mediane rezidivfreie Überleben dieser Patienten in der Regel unter 10 Monaten.

Ein hoher AFP-Spiegel im Serum ist ein bekannter Prädiktor für ein HCC-Rezidiv nach einem kurativen Eingriff. Bei Patienten, die mit perkutaner Ablation behandelt wurden, wurde unabhängig von der verwendeten Technik und unabhängig von der Tumorlast ein hoher AFP-Ausgangsspiegel im Serum hartnäckig als unabhängiger Prädiktor für ein Wiederauftreten berichtet.

In jüngerer Zeit wurde die radiologische Beschreibung des infiltrativen HCC (im Gegensatz zur Massenbildung) als aggressive Form des HCC mit einer schlechten Prognose identifiziert, selbst wenn es für eine Ablation geeignet ist. Dieser Aspekt ist oft mit einer infraklinischen Invasion der Pfortader (PV) verbunden, was zu einer schlechten Prognose führt. Schließlich wurde kürzlich ein „massives makrotrabekuläres“ (MTM) histologischer Subtyp des HCC beschrieben, der mit spezifischen molekularen Merkmalen assoziiert ist. Dieser MTM-HCC-Subtyp, der zuverlässig bei 12 % der für eine kurative Behandlung geeigneten Patienten beobachtet wird, stellt eine aggressive Form des HCC dar und ist ein unabhängiger Prädiktor für ein frühes und allgemeines Rezidiv nach PA, der auch nach einer Patientenstratifizierung nach gängigen klinischen, biologischen, und pathologische Merkmale der Aggressivität.

Besonders attraktiv ist die Idee, die kurative HCC-Behandlung durch adjuvante Biotherapie zu optimieren, insbesondere bei Patienten mit Tumoren mit schlechter Prognose in kurativer Intention. Es wurde eine Studie im adjuvanten Setting durchgeführt, die STORM-Studie, die den Nutzen von Sorafenib in kurativer Absicht bei HCC in Mailand testete. Diese negative Studie umfasste Patienten mit Milan HCC, mit einer erwarteten niedrigen Rezidivrate bei nur wenigen Patienten, die mit PA behandelt wurden.

Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor, der kürzlich als First-Line-Therapie für fortgeschrittenes HCC zugelassen wurde. Die Forscher gehen davon aus, dass Lenvatinib in zweierlei Hinsicht auch eine synergistische lokale Wirkung mit PA haben könnte. Erstens könnte Lenvatinib als neoadjuvantes Regime durch Verringerung der Tumor- und Leberperfusion den globalen Wärmesenkeneffekt verringern, der mit der lokoregionären Blutmikrozirkulation während der PA verbunden ist. Zweitens könnte Lenvatinib durch die Fortsetzung der adjuvanten Behandlung das Ausmaß der unspezifischen entzündlichen Angiogenese um die Behandlungszone verringern und somit das Risiko einer Tumorausbreitung oder -förderung auf lokoregionale (intrasegmentale) Zellen verringern.

Angesichts der schlechten Prognose des oben erwähnten HCC mit schlechter Prognose, das für PA geeignet ist, mit einem medianen rezidivfreien Gesamtüberleben von weniger als 10 Monaten, ist die Hypothese der Forscher, dass die Zugabe von Lenvatinib als neo- und adjuvante Therapie die Tumorkontrolle bei diesen schwer zu behandelnden Patienten verbessern könnte. Patienten behandeln. Patienten mit hohem AFP-Spiegel im Serum, infiltrativer Form oder histologischem MTM-HCC-Subtyp machen 30 % der HCC-Patienten im BCLC-A-Stadium in Expertenzentren aus und sind die idealen Kandidaten für solche Studien.

Daher ist das erste Ziel dieses Vorschlags die Bewertung des Nutzens von Lenvatinib in neo- und adjuvanter Behandlung in Kombination mit kurativer perkutaner Ablation bei BCLC-A-HCC-Patienten mit hohem Risiko für ein Lokalrezidiv (hohes AFP oder infiltrative Form oder makrotrabekulärer massiver Subtyp).