Неоадъювантная и адъювантная терапия ленватинибом у пациентов с ГЦК, пролеченных чрескожной абляцией (LENVABLA)
Ленватиниб в неоадъювантной и адъювантной терапии неблагоприятного прогноза BCLC Гепатоцеллюлярная карцинома, леченная процедурой чрескожной абляции с целью излечения: многоцентровое пилотное терапевтическое исследование
Чрескожная абляция (ПА) является единственным нехирургическим методом лечения гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Благодаря отличной переносимости, особенно у пациентов с портальной гипертензией или сопутствующими заболеваниями, в настоящее время во Франции он составляет почти 70% средств первой линии для лечения опухолей «в Милане». При ГЦК размером менее 3 см идеальное показание для чрескожной аблации, результаты монополярной радиочастотной абляции (мРЧА) превосходны, всего лишь 5% зарегистрированного неопухолевого контроля после первой процедуры. В дополнение к мРЧА арсенал аблаций значительно расширился с появлением новых методов, позволяющих расширить показания к ФА, особенно у пациентов с неблагоприятными прогностическими опухолями или относительно далеко зашедшими миланскими критериями. В этих условиях мультибиполярный режим с использованием бесконтактной методики (mbpRFAnt) увеличивает объем опухоли, который может быть удален, что позволяет удалять большие опухоли > 5 см. Недостаточный контроль над опухолью в этих ситуациях де-факто больше, около 20%. Кроме того, труднодоступные опухоли можно лечить с помощью чрескожной необратимой электротропации (IRE).
Несмотря на доступную для лечебной аблации опухолевую массу, фенотип «агрессивного» ГЦК, характеризующийся высокой частотой местных рецидивов, еще предстоит определить. До сих пор несколько характеристик могли определять этот подтип с неблагоприятным прогнозом и включать 1) высокие уровни альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке, 2) радиологическую инфильтративную форму и 3) гистологический макротрабекулярный подтип. Исходя из этих характеристик, медиана безрецидивной выживаемости у этих пациентов обычно составляет менее 10 месяцев.
Высокий уровень АФП в сыворотке является хорошо известным предиктором рецидива ГЦК после лечебной процедуры. У пациентов, получавших чрескожную аблацию, независимо от используемого метода и независимо от опухолевой массы, высокий исходный уровень АФП в сыворотке упорно сообщается как независимый предиктор рецидива.
Совсем недавно рентгенологическое описание инфильтративного ГЦК (в отличие от новообразования) было идентифицировано как агрессивная форма ГЦК с плохим прогнозом, даже когда аблация подходит. Этот аспект часто связан с внутриклинической инвазией портальных вен (ПВ), что приводит к неблагоприятному прогнозу. Наконец, недавно был описан «массивный макротрабекулярный» (MTM) гистологический подтип HCC, связанный со специфическими молекулярными особенностями. Этот подтип МТМ-ГЦК, достоверно наблюдаемый у 12% пациентов, нуждающихся в радикальном лечении, представляет собой агрессивную форму ГЦК, является независимым предиктором раннего и общего рецидива после ПА, который сохраняется даже после стратификации пациентов в соответствии с общепринятыми клиническими, биологическими, и патологические признаки агрессивности.
Особенно привлекательна идея оптимизации лечения ГЦР с использованием адъювантной биотерапии, особенно у пациентов с опухолями с неблагоприятным прогнозом. Было проведено одно исследование с адъювантной терапией, исследование STORM, в котором проверялась польза сорафениба в лечебных целях при ГЦК в Милане. В это отрицательное исследование были включены пациенты с миланским ГЦК с ожидаемой низкой частотой рецидивов, и только несколько пациентов лечились ПА.
Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который недавно был одобрен в качестве терапии первой линии при прогрессирующем ГЦК. Исследователи предполагают, что ленватиниб может иметь синергетическое местное действие с PA двумя способами. Во-первых, ленватиниб, назначенный в качестве неоадъювантной терапии, за счет снижения перфузии опухоли и печени может уменьшить эффект глобального теплоотвода, связанный с локо-регионарной микроциркуляцией крови во время ПА. Во-вторых, продолжая адъювантную терапию, ленватиниб может уменьшить степень неспецифического воспалительного ангиогенеза вокруг зоны лечения, тем самым снижая риск распространения опухоли локорегионарными (внутрисегментарными) клетками.
Учитывая неблагоприятный прогноз вышеупомянутого ГЦР с плохим прогнозом, подходящего для ПА, с общей медианой безрецидивной выживаемости менее 10 месяцев, гипотеза исследователей состоит в том, что добавление ленватиниба в качестве нео- и адъювантной терапии может улучшить контроль над опухолью в этих трудно поддающихся лечению лечить пациентов. Пациенты, сочетающие высокий уровень АФП в сыворотке, инфильтративную форму или гистологический подтип МТМ-ГЦК, составляют 30% пациентов с ГЦР стадии А BCLC в экспертных центрах и являются идеальными кандидатами для таких исследований.
Таким образом, первой целью данного предложения является оценка пользы ленватиниба в нео- и адъювантной терапии в сочетании с лечебной чрескожной абляцией у пациентов с BCLC A HCC с высоким риском местного рецидива (высокий уровень АФП или инфильтративная форма или массивный макротрабекулярный подтип).
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Многоцентровое, 19 отделений гепатологии или гепатогастроэнтерологии и радиологии в 11 французских больницах (включая пациентов в 10 центрах).
Пилотное интервенционное проспективное многоцентровое исследование.
Дизайн исследования резюмируется следующим образом:
- Неоадъювантная фаза с ленватинибом в течение 21 дня (обоснование: компромисс между ожидаемой пользой и приемлемой переносимостью без ущерба для процедуры аблации)
- ПА ГЦР в лечебных целях (радиочастотная, микроволновая или электропорация)
- Адъювантная фаза с ленватинибом в течение 3 месяцев (обоснование: компромисс между ожидаемой пользой и приемлемой переносимостью без ущерба для процедуры абляции) Дозы ленватиниба будут адаптированы в соответствии с Инструкцией по применению.
Конституция биобанка с:
- парафин и замороженные биопсии опухолей и неопухолевых тканей, взятые до и после одного месяца неоадъювантной терапии ленватинибом (вторая биопсия во время процедуры ПА)
- Образцы сыворотки, плазмы и необязательные мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) до неоадъювантной терапии ленватинибом, перед процедурой ПА, через 1,3 месяца адъювантной терапии ленватинибом и через 6 месяцев.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Bobigny, Франция, 93000
- NAHON
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Пациенты мужского или женского пола ≥ 18 лет
- Гистологический диагноз ГЦК, впервые возникший или рецидивирующий после предшествующего лечебного терапевтического лечения > 6 мес.
- Барселонский клинический рак печени (BCLC), стадия категории A
- Включающие по крайней мере одну из следующих характеристик:
- Сывороточный АФП>100 нг/мл
- Инфильтративная форма
- Макро-трабекулярный подтип
Пациенты с ГЦК, поддающиеся ПА, по оценке междисциплинарной комиссии в соответствии со следующим расширением:
- Одноузловой ГЦК ≥ 2 см и ≤ 5 см, без макроскопической сосудистой инвазии
- Многоузловые максимум 3 узла ≤ 3 см, без макроскопической сосудистой инвазии
- По крайней мере, одно одномерное измеримое поражение с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с модифицированным RECIST для ГЦК
- Отсутствие какого-либо тромбоза воротной вены
- Статус функции печени Класс А по Чайлд-Пью
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1
Адекватная функция костного мозга, печени и почек по данным следующих лабораторных тестов:
- Гемоглобин > 8,5 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3 (≥ 1200/мм3 для чернокожих/африканцев, американцев)
- Количество тромбоцитов ≥ 60 000/мм3
- Общий билирубин ≤ 2 мг/дл
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 5 x верхний предел нормы (ВГН)
- Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
- Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) < 2,3 и PTT < 1,5
- Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
- Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 1 месяца после последнего приема ленватиниба и избегать беременности.
- Пациенты, ведущие половую жизнь с партнерами WOCBP, должны использовать один эффективный метод контрацепции в течение 1 месяца после приема ленватиниба, а мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции.
- Пациенты, связанные с системой социального обеспечения
- Письменное информированное согласие подписано
- Пациент под опекой или попечительством*
- Удовлетворительный нутритивный статус (ИМТ>18 кг/м² для пациентов младше 70 лет или ≥21 кг/м² для пациентов старше 70 лет)
- Пациент под опекой или попечительством*
Критерий исключения:
- Пациенты с рецидивом ГЦК, возникшим менее чем через шесть месяцев после радикального лечения, расцененного как успешное.
- Стадия BCLC >A (1 одиночное поражение >5 см или более 3 очагов или многоочаговая ГЦК >3 см, или сосудистая инвазия, или внепеченочное распространение)
Пациенты с противопоказаниями к ПА
- Кардиостимуляторы или пациенты с сердечной аритмией или нерегулярным сердцебиением в анамнезе (в случае процедуры электропорации)
- Асцит
- Коагулопатия
- Текущая бактериальная инфекция
- Пациенты с противопоказаниями к внутривенному введению контрастного вещества либо гадолиния, либо йода.
- Предыдущая трансплантация печени или кандидаты на трансплантацию печени
- Предшествующее системное лечение ГЦК (химиотерапия, любые другие ИТК, иммунотерапия)
- Пациенты с большими варикозно расширенными венами пищевода с риском кровотечения, которые не получают традиционного медицинского вмешательства.
- Наличие в анамнезе новообразований, отличных от ГЦК, за исключением карциномы in situ шейки матки и/или немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря. Разрешен любой рак, пролеченный более чем за 3 года до включения в исследование.
- Обширное хирургическое вмешательство или серьезная травма в течение 28 дней до включения в исследование
- Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ класса 2
- Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до включения в исследование
- Неконтролируемое артериальное давление до систолического АД > 140 мм рт. ст. или диастолического АД > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
- Пациенты с феохромоцитомой
- Рефрактерный асцит в соответствии с определением руководства EASL (асцит, который не может быть мобилизован или ранний рецидив которого нельзя предотвратить из-за отсутствия ответа на ограничение натрия и лечение диуретиками)
- Стойкая протеинурия NCI-CTCAE версии 4.0 ≥ 3 степени
- Текущая инфекция> степени 2 в соответствии с версией 4.0 NCI-CTCAE. Гепатит В допускается, если отсутствует активная репликация (ниже 100 МЕ/мл). Гепатит С разрешен, если противовирусное лечение не требуется
- Клинически значимое кровотечение NCI-CTCAE версии 4.0 ≥ степени 3 в течение 30 дней до включения в исследование
- Любое психологическое, семейное, социологическое, географическое или медицинское состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента и/или соблюдение им протокола исследования и процедуры последующего наблюдения.
- незаживающая рана, язва или перелом кости
- Известная гиперчувствительность к исследуемому лекарственному средству или вспомогательным веществам в составе.
- Любое состояние мальабсорбции
- Грудное вскармливание
- Беременность
- Пациент не может проглотить пероральное лекарство
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Неоадъювантная и адъювантная терапия ленватинибом
|
Дизайн исследования резюмируется следующим образом:
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Однолетняя локальная безрецидивная выживаемость
Временное ограничение: В один год
|
Локальная частота рецидивов будет оцениваться с использованием методов визуализации в соответствии с рекомендациями международных руководств (3-месячное УЗИ и МРТ в течение двух лет).
Пациенты, у которых будет достигнута первичная конечная точка, будут живы через 1 год после процедуры ПА без признаков локального рецидива по данным УЗИ/МРТ через 3 месяца.
|
В один год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
По узлам оценка раннего ответа (через месяц) после ПА
Временное ограничение: Через месяц после однократной процедуры ПА
|
Оценка, выполненная с помощью МРТ: оценка полного ответа по сравнению с неполным ответом (персистенция активной опухоли). Оценка, выполненная с помощью МРТ |
Через месяц после однократной процедуры ПА
|
|
Оценка локального рецидива по узлу
Временное ограничение: В течение 2 лет после процедуры ПА
|
Оценка, выполненная с помощью МРТ
|
В течение 2 лет после процедуры ПА
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Поузловая оценка внутрисегментарного отдаленного рецидива
Временное ограничение: В течение 2 лет после процедуры ПА
|
Оценка, выполненная с помощью МРТ
|
В течение 2 лет после процедуры ПА
|
|
Оценка экстрасегментарного отдаленного рецидива по узлу
Временное ограничение: В течение 2 лет после процедуры ПА
|
Оценка, выполненная с помощью МРТ
|
В течение 2 лет после процедуры ПА
|
|
Оценка безопасности ленватиниба, назначаемого в качестве нео- и адъювантной терапии
Временное ограничение: В течение 2 лет наблюдения
|
Нежелательные явления, связанные с ленватинибом: утомляемость, артериальная гипертензия, кожный синдром ладоней и стоп, будут отслеживаться в соответствии с указаниями и рекомендациями производителя.
|
В течение 2 лет наблюдения
|
|
Оценка архитектуры опухоли и цитологии: гистологические показатели исхода
Временное ограничение: от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
Отсутствие опухолевых клеток (бинарная шкала: 0/1)
|
от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
|
Оценка архитектуры опухоли и цитологии: гистологические показатели исхода
Временное ограничение: от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
Оценка внутри- и внеопухолевого воспалительного инфильтрата (полуколичественная шкала: 0=нет, 1=легкий, 2=интенсивный)
|
от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
|
Оценка архитектуры опухоли и цитологии: Геномика
Временное ограничение: от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
изменение экспрессии генов после последовательного секвенирования всего экзома (бинарная шкала 0/1 с кластерным анализом)
|
от включения в процедуру чрескожной абляции; оценивается до 30 дней
|
|
Соблюдение режима лечения ленватинибом: количество возвращенных капсул
Временное ограничение: в течение 3 недель для неоадъювантного ленватиниба и 3 месяцев после оценки ФА
|
Учет возврата лечения.
проверка соблюдения графика введения ленватиниба
|
в течение 3 недель для неоадъювантного ленватиниба и 3 месяцев после оценки ФА
|
|
Отсутствие опухолевых клеток (бинарная шкала: 0/1)
Временное ограничение: При включении и во время процедуры ПА
|
Состав последовательного биобанка, включающего ткань печени: гистологический результат
|
При включении и во время процедуры ПА
|
|
Оценка внутри- и внеопухолевого воспалительного инфильтрата (полуколичественная шкала: 0 = нет, 1 = легкая, 2 = интенсивная)
Временное ограничение: При включении и во время процедуры ПА
|
Состав последовательного биобанка, включающего ткань печени: гистологический
|
При включении и во время процедуры ПА
|
|
Состав последовательного биобанка, включающего ткань печени: Геномика
Временное ограничение: При включении и во время процедуры ПА
|
изменение экспрессии генов после последовательного секвенирования всего экзома (бинарная шкала 0/1 с кластерным анализом)
|
При включении и во время процедуры ПА
|
|
Состав последовательного биобанка, включающего периферические образцы (сыворотка, плазма)
Временное ограничение: При включении, при чрескожной абляции; через 1, 3 и 6 мес после ПА
|
Изменения PIGF (МЕ/мл), VEGF-A (МЕ/мл), VEGF-C (МЕ/мл), sVEGFR2 (МЕ/мл), sVEGFR3 (МЕ/мл), MET (МЕ/мл), sKIT ( МЕ/мл), Ang2 (МЕ/мл), АФП (МЕ/мл), PIVKA (МЕ/мл) (изменения, выраженные сравнением медианы)
|
При включении, при чрескожной абляции; через 1, 3 и 6 мес после ПА
|
|
Оценка общей безрецидивной выживаемости через 1 и 2 года.
Временное ограничение: Через 1 год и 2 года после процедуры ПА
|
пациенты достигнут этой конечной точки, если они живы с рецидивом ГЦК или без него через 1 и 2 года после процедуры ПА.
Причины и дата смерти будут указаны, если это применимо, в течение этого периода времени.
|
Через 1 год и 2 года после процедуры ПА
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Pierre NAHON, MD-PhD, APHP-Hôpital Jean Verdier
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Nault JC, Sutter O, Nahon P, Ganne-Carrie N, Seror O. Percutaneous treatment of hepatocellular carcinoma: State of the art and innovations. J Hepatol. 2018 Apr;68(4):783-797. doi: 10.1016/j.jhep.2017.10.004. Epub 2017 Oct 13.
- Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, Chau GY, Yang J, Kudo M, Cai J, Poon RT, Han KH, Tak WY, Lee HC, Song T, Roayaie S, Bolondi L, Lee KS, Makuuchi M, Souza F, Berre MA, Meinhardt G, Llovet JM; STORM investigators. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015 Oct;16(13):1344-54. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00198-9. Epub 2015 Sep 8.
- N'Kontchou G, Nault JC, Sutter O, Bourcier V, Coderc E, Grando V, Nahon P, Ganne-Carrie N, Diallo A, Sellier N, Seror O. Multibipolar Radiofrequency Ablation for the Treatment of Mass-Forming and Infiltrative Hepatocellular Carcinomas > 5 cm: Long-Term Results. Liver Cancer. 2019 May;8(3):172-185. doi: 10.1159/000489319. Epub 2018 Jun 28.
- Sutter O, Calvo J, N'Kontchou G, Nault JC, Ourabia R, Nahon P, Ganne-Carrie N, Bourcier V, Zentar N, Bouhafs F, Sellier N, Diallo A, Seror O. Safety and Efficacy of Irreversible Electroporation for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Not Amenable to Thermal Ablation Techniques: A Retrospective Single-Center Case Series. Radiology. 2017 Sep;284(3):877-886. doi: 10.1148/radiol.2017161413. Epub 2017 Apr 28.
- Ziol M, Pote N, Amaddeo G, Laurent A, Nault JC, Oberti F, Costentin C, Michalak S, Bouattour M, Francoz C, Pageaux GP, Ramos J, Decaens T, Luciani A, Guiu B, Vilgrain V, Aube C, Derman J, Charpy C, Zucman-Rossi J, Barget N, Seror O, Ganne-Carrie N, Paradis V, Calderaro J. Macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma: A distinctive histological subtype with clinical relevance. Hepatology. 2018 Jul;68(1):103-112. doi: 10.1002/hep.29762. Epub 2018 May 9.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования пищеварительной системы
- Заболевания пищеварительной системы
- Заболевания печени
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Аденокарцинома
- Новообразования печени
- Карцинома
- Карцинома, гепатоцеллюлярная
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы протеинкиназы
- Lenvatinib
Другие идентификационные номера исследования
- APHP201185
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .