Lenvatinib neoadiuvante e adiuvante in pazienti con HCC trattati con ablativo percutaneo (LENVABLA)

L'ablazione percutanea (PA) è l'unico trattamento curativo non chirurgico del carcinoma epatocellulare (HCC). Grazie alla sua eccellente tollerabilità, in particolare nei pazienti con ipertensione portale o comorbidità portanti, rappresenta ormai in Francia quasi il 70% del trattamento curativo di prima linea dei tumori "a Milano". Per l'HCC inferiore a 3 cm, indicazione ideale per le ablazioni percutanee, i risultati dell'ablazione con radiofrequenza monopolare (mRFA), sono eccellenti con solo il 5% di controllo non tumorale riportato dopo una prima procedura. Oltre alla mRFA, l'arsenale di ablazioni è cresciuto notevolmente con l'emergere di nuove tecniche che consentono l'espansione delle indicazioni per PA, soprattutto nei pazienti con tumori a prognosi sfavorevole o relativamente avanzati oltre i criteri di Milano. In questa impostazione, la modalità multibipolare che utilizza la tecnica no touch (mbpRFAnt) aumenta il volume del tumore che può essere ablato, consentendo la rimozione di tumori di grandi dimensioni> 5 cm. Il controllo inadeguato del tumore è quindi di fatto maggiore in queste situazioni, intorno al 20%. I tumori di difficile accesso possono inoltre essere trattati mediante elettrotroporazione percutanea irreversibile (IRE).

Nonostante un carico tumorale accessibile per l'ablazione curativa, deve ancora essere definito un fenotipo di HCC "aggressivo" caratterizzato da alti tassi di recidive locali. Fino ad ora, diverse caratteristiche potrebbero definire questo sottotipo con una prognosi sfavorevole e includere 1) alti livelli sierici di alfa-fetoproteina (AFP), 2) forma infiltrativa radiologica e 3) sottotipo macrotrabecolare istologico. Sulla base di queste caratteristiche, la sopravvivenza libera da recidiva mediana di questi pazienti è solitamente inferiore a 10 mesi.

L'alto livello sierico di AFP è un noto predittore di recidiva di HCC dopo la procedura curativa. Nei pazienti trattati con ablazione percutanea, indipendentemente dalla tecnica utilizzata e indipendentemente dal carico tumorale, un livello sierico elevato di AFP al basale è stato tenacemente riportato come predittore indipendente o recidiva.

Più recentemente, la descrizione radiologica dell'HCC infiltrativo (al contrario della formazione di massa) è stata identificata come una forma aggressiva di HCC con una prognosi infausta anche quando idonea per l'ablazione. Questo aspetto è spesso associato all'invasione infraclinica delle vene portali (PV), che porta a una prognosi infausta. Infine, è stato recentemente descritto un sottotipo istologico "massiccio macrotrabecolare" (MTM) di HCC associato a caratteristiche molecolari specifiche. Questo sottotipo MTM-HCC, osservato in modo affidabile nel 12% dei pazienti eleggibili per il trattamento curativo, rappresenta una forma aggressiva di HCC ed è un predittore indipendente di recidiva precoce e globale dopo PA, che viene mantenuto anche dopo la stratificazione dei pazienti secondo i comuni criteri clinici, biologici, e le caratteristiche patologiche dell'aggressività.

L'idea di ottimizzare i trattamenti curativi dell'HCC utilizzando la bioterapia adiuvante, in particolare nei pazienti con tumori a prognosi sfavorevole con intento curativo, è particolarmente interessante. È stato condotto uno studio in ambito adiuvante, lo studio STORM, che ha testato il beneficio di sorafenib nell'intento curativo dell'HCC di Milano. Questo studio negativo includeva pazienti all'interno dell'HCC di Milano, con un basso tasso di recidiva previsto con solo pochi pazienti trattati con PA.

Lenvatinib è un inibitore multichinasico che è stato recentemente approvato come terapia di prima linea per l'HCC avanzato. I ricercatori presumono che lenvatinib potrebbe avere anche un'azione locale sinergica con PA in due modi. In primo luogo, somministrato come regime neoadiuvante, lenvatinib, riducendo la perfusione del tumore e del fegato, potrebbe ridurre l'effetto globale del dissipatore di calore associato alla microcircolazione sanguigna loco-regionale durante la PA. In secondo luogo, proseguendo il trattamento adiuvante, lenvatinib potrebbe ridurre l'entità dell'angiogenesi infiammatoria non specifica intorno alla zona di trattamento, riducendo quindi il rischio di diffusione o promozione del tumore a cellule locoregionali (intrasegmentali).

Data la prognosi infausta del suddetto HCC a prognosi infausta eleggibile per PA con una sopravvivenza libera da recidiva mediana complessiva inferiore a 10 mesi, l'ipotesi dei ricercatori è che l'aggiunta di Lenvatinib come terapia neo- e adiuvante potrebbe aumentare il controllo del tumore in questi pazienti difficili da curare i pazienti. I pazienti che combinano livelli sierici elevati di AFP, forma infiltrativa o sottotipo istologico MTM-HCC rappresentano il 30% dei pazienti con HCC in stadio BCLC A nei centri esperti e sono i candidati ideali per tali studi.

Pertanto, il primo obiettivo di questa proposta è valutare il beneficio di lenvatinib in ambito neo- e adiuvante combinato con l'ablazione percutanea curativa per i pazienti con HCC BCLC A considerati ad alto rischio di recidiva locale (AFP elevata o forma infiltrativa o sottotipo massivo macrotrabecolare).