Alotransplantace příštítných tělísek u lékařsky refrakterní hypoparatyreózy (PATH)

Hypoparatyreóza (HypoPT) je klinický stav charakterizovaný hypokalcémií a nízkými hladinami parathormonu (PTH). HypoPT je nejčastěji výsledkem předchozích operací krku, jako je tyreoidektomie, paratyreoidektomie a cervikální disekce. Důsledkem může být i autoimunitní poškození příštítných tělísek nebo genetické poruchy. Na základě analýzy rozsáhlé databáze nároků na zdravotní plán je odhadovaná prevalence hypoparatyreózy ve Spojených státech 77 000 případů.[1] Většina pacientů se symptomy vykazuje neuromuskulární podrážděnost, jako je svalový spam, parestézie, laryngospasmus a záchvat. Mezi dlouhodobé komplikace hypoPT patří poškození ledvin, katarakta a kalcifikace bazálních ganglií.[2] Průzkum kvality života související se zdravím (QoL) ve 13 zemích ukázal, že 84 % pacientů uvádí vliv na schopnost cvičit (84 %), spánek (78 %), schopnost pracovat (75 %) a rodinné vztahy (63 %). ).[3] Hypoparatyreóza je typicky léčena vápníkem, vitamínem D a někdy thiazidovými diuretiky. Akutní hypokalcémie nebo závažná symptomatická hypokalcémie může vyžadovat intravenózní podání vápníku. Recombinant Human(rh) PTH (1-84) byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu hypoparatyreózy v roce 2015.[4] Studie ukázaly, že rhPTH (1-84) může snížit potřebu doplňkového vápníku a aktivního vitaminu D a zlepšit QoL pacientů. Nicméně rhPTH (1-84) je dostupný pouze prostřednictvím registru známého jako Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) kvůli jeho potenciálnímu riziku rozvoje osteosarkomu a pacienti často nejsou schopni zůstat na tomto léku dlouhodobě. [5] Také ne každý pacient reaguje na rhPTH.[6] K fyziologickému obnovení funkce příštítných tělísek je tedy zapotřebí alternativní, méně nákladná a účinná léčba.

Transplantace příštítných tělísek (PGTx) byla zkoumána posledních 60 let. Groth a kol. ohlásili první případ alotransplantace příštítných tělísek v roce 1973. U 46letého muže, který podstoupil subtotální paratyreoidektomii kvůli sekundární hyperparatyreóze v roce 1970, se po kadaverózní transplantaci ledviny vyvinul hypoparatyreoidismus. 52 dní po transplantaci ledviny v roce 1971 byly do jeho prsního svalu implantovány čtyři samostatné kusy homologní hyperplastické příštítné tělíska. Byl schopen ukončit veškerou suplementaci 2 měsíce po PGTx a jeho sérový vápník a fosfor byly v následujících 12 měsících v normálních mezích.[7] Od té doby bylo provedeno několik úspěšných případů PGTx u příjemců transplantace ledvin po celém světě. Ze všech těchto případů již pacienti užívali imunosupresiva. [8-13] V roce 2018 byl ve Spojeném království proveden online průzkum týkající se názoru pacientů na transplantaci příštítných tělísek. Dvě třetiny pacientů mají zájem o další rozvoj transplantace příštítných tělísek. Hlavním problémem byla možná potřeba imunosupresivní terapie.[14] Několik kazuistik se pokusilo použít techniky kultivace buněk [15] a mikroenkapsulaci[16] ke snížení imunogenicity, aby se zabránilo imunosupresivům. Míra přežití aloštěpu však byla nízká ve srovnání s pacienty, kteří užívali imunosupresiva.

Kazuistiky PGTx u příjemců bez transplantace, kteří po transplantaci dostávali imunosupresiva, byly poprvé hlášeny v Mexiku v roce 2015 a v Německu v roce 2016. Hermosillo-Sandoval a kol. v Mexiku uvedli ve své sérii případů, že 5 pacientů s iatrogenní hypoparatyreózou dostalo PGTx od dárců primární hyperparatyreózy. Během 2letého sledování všichni pacienti snížili suplementaci vápníku z průměrných 8,4 g uhličitanu vápenatého denně na průměrných 6 g/den bez hlášených komplikací souvisejících s imunosupresí. Sestamibi scintigrafie a Dopplerův ultrazvuk ukázaly, že 4 pacienti měli příjem radiofarmaka s průtokem krve. [17] Agha a kol. v Německu byl hlášen případ 32leté ženy s iatrogenní refrakterní hypoparatyreózou, která dostala od svého bratra dvě normální příštítná tělíska. Příjemce zastavil PTH (1-1-84) po transplantaci a hladiny PTH zůstaly v normálním rozmezí po dobu tří let po transplantaci. Dárce ani příjemce nezaznamenali žádné chirurgické komplikace.[6]

Toto je nerandomizovaná pilotní studie, která bude hodnotit proveditelnost alotransplantace příštítných tělísek pomocí zemřelých dárců k léčbě lékařsky refrakterní hypoparatyreózy u pacientů bez předchozí transplantace. Pacienti s trvalou refrakterní hypoparatyreózou budou odesláni do týmu příštítných tělísek prostřednictvím komplexního transplantačního ústavu (CTI), ordinace endokrinní chirurgie, faxového doporučovacího formuláře, osobního vztahu mezi MD a MD a přístupového centra. Na základě přezkoumání doporučení tým příštítných tělísek rozhodne, zda je pacient kandidátem na hodnocení. Pokud pacient splní kritéria výběru, tým příštítných tělísek zahájí telefonický screening. Tým příštítných tělísek objedná požadované laboratorní vyšetření (hladina vitaminu D25 OH, komplexní metabolický panel (CMP), kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálním počtem, hladina parathormonu (PTH), vyšetření lidského leukocytárního antigenu (HLA) a ABO x 2) . Tým příštítných tělísek naplánuje virtuální konzultace pro chirurgii, výživu, farmacii, sociální práci, finančního koordinátora transplantací a vzdělávání v oblasti transplantací. Osobní návštěvy kliniky budou probíhat podle uvážení MD. Hodnocení pacientů bude prezentováno MD pro transplantaci a diskutováno multidisciplinárním týmem za účelem stanovení vhodnosti pro transplantaci. Pokud je kandidát vhodný pro transplantaci, pokračujte v procesu zařazování a očekávání.

Legacy of Hope (LOH), organizace pro získávání orgánů, bude paratchirurga informovat o všech nabídkách. Po přijetí bude chirurg příštítných tělísek kontaktovat koordinátora před transplantací ledvin (PTC) na výzvu ohledně nabídky orgánů a křížové zkoušky potenciálních kandidátů na transplantaci. Pokud je to vhodné pro nabídku orgánů, tým příštítných tělísek bude pacienta kontaktovat a zahájí proces příjmu. Endokrinní odběrový tým připraví příštítná tělíska pro explantaci pomocí standardních chirurgických technik. Budou získány biopsie každého kandidáta na příštítné tělísko a odeslány na zmrazený řez. Přivolaný patolog vyhodnotí získaný vzorek, aby potvrdil, že se jedná o tkáň příštítných tělísek. Všechny žlázy budou spojeny v jedné nádobce na vzorky v perfuzním roztoku. Vzorek bude pro přepravu uchováván v ledovém fyziologickém roztoku. Vzorek bude transportován do UAB pomocí standardizovaných protokolů pro manipulaci s transplantovanou orgánovou tkání.

Příjemce dostane 250 mg methylprednisolonu intravenózně na operačním sále pro indukční imunosupresi. Transplantace příštítných tělísek bude provedena v lokální anestezii za použití dobře zavedené techniky implantace tkáně příštítných tělísek do nedominantního m. brachioradialis. Příjemce bude po zákroku převezen zpět na oddělení k pozorování.

Pacienti zahájí pooperační imunosupresi a pooperační profylaxi na základě protokolu UAB. Pacient je propuštěn ve stejný den jako zákrok. Ve fázi před transplantací bude pacient denně dostávat telefonickou kontrolu s laboratořemi každý druhý den, včetně CBC, základního metabolického panelu (BMP), PTH, hladiny ionizovaného vápníku a takrolimu a návštěvy kliniky dvakrát týdně s chirurgem ultrazvuk štěpu. Ve fázi funkce po transplantaci budou pacienti dostávat týdenní laboratoře po dobu 3 měsíců včetně CBC, CMP, PTH, takrolimu a týdenní klinické návštěvy po dobu 3 měsíců. Poté pacient zahájí měsíční návštěvy kliniky po dobu 1 roku. Pacienti také získají testování dárcovských specifických protilátek (DSA) 1, 3, 6 měsíců po transplantaci a poté každé 3 měsíce.