Аллотрансплантация паращитовидных желез при медикаментозно рефрактерном гипопаратиреозе (PATH)

Гипопаратиреоз (HypoPT) представляет собой клиническое состояние, характеризующееся гипокальциемией и низким уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ). ГипоПТ чаще всего является результатом предшествующих операций на шее, таких как тиреоидэктомия, паратиреоидэктомия и расслоение шейки матки. Это также может привести к аутоиммунному повреждению паращитовидных желез или генетическим нарушениям. Основываясь на анализе большой базы данных заявлений о планах медицинского страхования, оценочная распространенность гипопаратиреоза в Соединенных Штатах составляет 77 000 случаев [1]. Большинство пациентов с симптомами проявляют нервно-мышечную возбудимость, такую ​​как мышечный спазм, парестезии, ларингоспазм и судороги. Долгосрочные осложнения HypoPT включают почечную недостаточность, катаракту и кальцификацию базальных ганглиев.[2] Исследование качества жизни, связанного со здоровьем (КЖ), проведенное в 13 странах, показало, что 84% пациентов сообщают о влиянии на способность заниматься спортом (84%), сон (78%), работоспособность (75%) и семейные отношения (63%). ).[3] Гипопаратиреоз обычно лечат кальцием, витамином D и иногда тиазидными диуретиками. Острая гипокальциемия или тяжелая симптоматическая гипокальциемия могут потребовать внутривенного введения кальция. Рекомбинантный человеческий (rh) ПТГ (1-84) был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения гипопаратиреоза в 2015 году. [4] Исследования показали, что рчПТГ (1-84) может снизить потребность в дополнительном приеме кальция и активного витамина D и улучшить качество жизни пациентов. Однако рчПТГ (1–84) доступен только в реестре, известном как «Стратегии оценки и снижения риска» (REMS), из-за его потенциального риска развития остеосаркомы, и пациенты не часто могут продолжать принимать это лекарство в течение длительного времени. .[5] Также не все пациенты реагируют на рчПТГ.[6] Таким образом, для физиологического восстановления функции паращитовидных желез требуется альтернативное, менее затратное и эффективное лечение.

Трансплантация паращитовидной железы (PGTx) изучалась в течение последних 60 лет. Грот и др. сообщил о первом случае аллотрансплантации паращитовидной железы в 1973 г. У мужчины 46 лет, перенесшего субтотальную паратиреоидэктомию по поводу вторичного гиперпаратиреоза в 1970 г., после трансплантации трупной почки развился гипопаратиреоз. Четыре отдельных фрагмента гомологичной гиперпластической ткани паращитовидной железы были имплантированы в его грудную мышцу через 52 дня после трансплантации почки в 1971 году. Он смог прекратить прием всех добавок через 2 месяца после PGTx, и в течение следующих 12 месяцев уровень кальция и фосфора в его сыворотке был в пределах нормы.[7] С тех пор во всем мире было проведено несколько успешных случаев PGTx у реципиентов почечного трансплантата. Из всех этих случаев больные уже находились на иммунодепрессантах. [8-13] В 2018 году в Соединенном Королевстве был проведен онлайн-опрос относительно мнения пациентов о трансплантации паращитовидной железы. Две трети пациентов заинтересованы в дальнейшем развитии трансплантации паращитовидной железы. Главной проблемой была возможная необходимость иммуносупрессивной терапии.[14] В нескольких отчетах о случаях делалась попытка использовать методы клеточных культур [15] и микроинкапсуляцию [16] для снижения иммуногенности, чтобы избежать иммунодепрессантов. Однако выживаемость аллотрансплантата была низкой по сравнению с пациентами, получавшими иммунодепрессанты.

Сообщения о случаях PGTx у реципиентов без трансплантации, которые получали иммунодепрессанты после трансплантации, впервые были зарегистрированы в Мексике в 2015 году и в Германии в 2016 году. Эрмосильо-Сандовал и др. в Мексике сообщили в своей серии случаев, что 5 пациентов с ятрогенным гипопаратиреозом получили PGTx от доноров с первичным гиперпаратиреозом. За 2 года наблюдения все пациенты уменьшили прием кальция в среднем с 8,4 г карбоната кальция в день до в среднем 6 г/день без каких-либо осложнений, связанных с иммуносупрессией. Сцинтиграфия Sestamibi и ультразвуковая допплерография показали, что у 4 пациентов наблюдалось поглощение радиофармпрепарата кровотоком. [17] Ага и др. в Германии сообщили о случае 32-летней женщины с ятрогенным рефрактерным гипопаратиреозом, получившей две нормальные паращитовидные железы от своего брата. Реципиент остановил ПТГ (1-1-84) после трансплантации, и уровни ПТГ оставались в пределах нормы в течение трех лет после трансплантации. Ни у донора, ни у реципиента не было хирургических осложнений.[6]

Это нерандомизированное пилотное исследование, в котором будет оцениваться возможность аллотрансплантации паращитовидной железы с использованием умерших доноров для лечения рефрактерного к медикаментозному лечению гипопаратиреоза у пациентов, ранее не перенесших трансплантацию. Пациенты с перманентно рефрактерным гипопаратиреозом будут направляться в группу специалистов по паращитовидной железе через комплексный институт трансплантации (CTI), кабинет эндокринной хирургии, форму направления по факсу, центр личных взаимоотношений и доступа между докторами медицины. На основании рассмотрения направления паращитовидная бригада решает, является ли пациент кандидатом на обследование. Если пациент соответствует критериям отбора, паращитовидная бригада начнет телефонный скрининг. Команда специалистов по паращитовидной железе закажет необходимые лабораторные исследования (уровень витамина D25 OH, комплексная метаболическая панель (CMP), общий анализ крови (CBC) с дифференциальным подсчетом, уровень паратиреоидного гормона (PTH), анализ человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и ABO x 2) . Команда паращитовидной железы назначит виртуальные консультации по хирургии, питанию, фармацевтике, социальной работе, финансовому координатору трансплантации и обучению трансплантации. Личные визиты в клинику будут происходить по усмотрению доктора медицины. Пациенты для оценки будут представлены доктором трансплантологии и обсуждены междисциплинарной командой для определения пригодности для трансплантации. Если кандидат подходит для трансплантации, приступайте к процессу листинга и ожиданиям.

Legacy of Hope (LOH), организация по закупке органов, уведомит хирурга паращитовидной железы о любых предложениях. После принятия хирург паращитовидной железы свяжется с Координатором по подготовке к трансплантации почек (PTC) по телефону относительно предложения органов и перекрестной совместимости с потенциальными кандидатами на трансплантацию. Если это подходит для предложения органа, паращитовидная бригада свяжется с пациентом и начнет процесс госпитализации. Группа эндокринных закупок подготовит паращитовидные железы к эксплантации, используя стандартные хирургические методы. Биопсия каждой паращитовидной железы-кандидата будет получена и отправлена ​​на замороженные срезы. Патологоанатом по вызову оценит закупленный образец, чтобы подтвердить, что ткань является паращитовидной железой. Все железы будут объединены в одну чашку для образцов в перфузионном растворе. Образец будет храниться в ледяном солевом растворе для транспортировки. Образец будет доставлен в UAB с использованием стандартизированных протоколов обращения с тканью трансплантата.

Реципиент получит 250 мг метилпреднизолона внутривенно в операционной для индукции иммуносупрессии. Трансплантация паращитовидной железы будет проводиться под местной анестезией с использованием хорошо зарекомендовавшей себя техники имплантации ткани паращитовидной железы в недоминантную плечелучевую мышцу. Реципиент будет переведен обратно в палату после процедуры наблюдения.

Пациенты начнут послеоперационную иммуносупрессию и послеоперационную профилактику на основе протокола UAB. Пациента выписывают в день процедуры. На этапе функционирования перед трансплантацией пациент будет получать ежедневную телефонную регистрацию с лабораториями через день, включая общий анализ крови, базовую метаболическую панель (BMP), ПТГ, ионизированный кальций и уровень такролимуса, а также визиты в клинику два раза в неделю с хирургом. УЗИ трансплантата. В фазе посттрансплантационной функции пациенты будут получать еженедельные лабораторные анализы в течение 3 месяцев, включая общий анализ крови, CMP, ПТГ, такролимус и еженедельное посещение клиники в течение 3 месяцев. После этого пациент начнет ежемесячно посещать клинику в течение 1 года. Пациенты также будут проходить тестирование на донор-специфические антитела (DSA) через 1, 3, 6 месяцев после трансплантации и каждые 3 месяца после этого.