Allotransplantacja przytarczyc w medycznie opornej na leczenie niedoczynności przytarczyc (PATH)

Niedoczynność przytarczyc (HypoPT) to stan kliniczny charakteryzujący się hipokalcemią i niskim poziomem parathormonu (PTH). HipoPT jest najczęściej wynikiem wcześniejszych operacji szyi, takich jak tyreoidektomia, paratyroidektomia i rozwarstwienie szyjki macicy. Może również skutkować autoimmunologicznym uszkodzeniem przytarczyc lub zaburzeniami genetycznymi. W oparciu o analizę dużej bazy danych wniosków dotyczących planów zdrowotnych, szacunkowa częstość występowania niedoczynności przytarczyc w Stanach Zjednoczonych wynosi 77 000 przypadków.[1] Większość pacjentów z objawami ma drażliwość nerwowo-mięśniową, taką jak skurcze mięśni, parestezje, skurcz krtani i drgawki. Długoterminowe powikłania po HypoPT obejmują zaburzenia czynności nerek, zaćmę i zwapnienie zwojów podstawy mózgu.[2] Badanie jakości życia związanej ze zdrowiem (QoL) przeprowadzone w 13 krajach wykazało, że 84% pacjentów zgłasza wpływ na zdolność do ćwiczeń (84%), sen (78%), zdolność do pracy (75%) i relacje rodzinne (63% ).[3] Niedoczynność przytarczyc zwykle leczy się wapniem, witaminą D i czasami tiazydowymi lekami moczopędnymi. Ostra hipokalcemia lub ciężka objawowa hipokalcemia może wymagać dożylnego podania wapnia. Rekombinowany ludzki (rh) PTH (1-84) został zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia niedoczynności przytarczyc w 2015 roku.[4] Badania wykazały, że rhPTH (1-84) może zmniejszyć zapotrzebowanie na suplementację wapnia i aktywnej witaminy D oraz poprawić jakość życia pacjentów. Jednak rhPTH (1-84) jest dostępny tylko w rejestrze znanym jako strategie oceny i łagodzenia ryzyka (REMS) ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju kostniakomięsaka, a pacjenci często nie są w stanie pozostać na tym leku przez długi czas [5] Również nie każdy pacjent reaguje na rhPTH.[6] Dlatego konieczne jest alternatywne, mniej kosztowne i skuteczne leczenie, aby fizjologicznie przywrócić czynność przytarczyc.

Przeszczepy przytarczyc (PGTx) badano przez ostatnie 60 lat. Groth i in. opisali pierwszy przypadek alloprzeszczepu przytarczyc w 1973 roku. U 46-letniego mężczyzny, u którego w 1970 roku wykonano subtotalną paratyroidektomię z powodu wtórnej nadczynności przytarczyc, po transplantacji nerki ze zwłok rozwinęła się niedoczynność przytarczyc. Cztery oddzielne fragmenty homologicznej hiperplastycznej tkanki przytarczyc zostały wszczepione do jego mięśnia piersiowego 52 dni po przeszczepie nerki w 1971 roku. Był w stanie zaprzestać wszelkiej suplementacji 2 miesiące po podaniu PGTx, a poziom wapnia i fosforu w jego surowicy mieścił się w granicach normy przez następne 12 miesięcy.[7] Od tego czasu przeprowadzono kilka udanych przypadków PGTx u biorców przeszczepów nerki na całym świecie. Spośród wszystkich tych przypadków pacjenci byli już na lekach immunosupresyjnych. [8-13] Ankieta internetowa dotycząca opinii pacjentów na temat przeszczepu przytarczyc została przeprowadzona w Wielkiej Brytanii w 2018 roku. Dwie trzecie pacjentów jest zainteresowanych dalszym rozwojem transplantacji przytarczyc. Głównym problemem była ewentualna potrzeba terapii immunosupresyjnej.[14] W kilku opisach przypadków próbowano zastosować techniki hodowli komórkowej [15] i mikroenkapsulacji [16] w celu zmniejszenia immunogenności i uniknięcia leków immunosupresyjnych. Jednak wskaźnik przeżycia alloprzeszczepu był niski w porównaniu z pacjentami przyjmującymi leki immunosupresyjne.

Opisy przypadków PGTx u biorców bez przeszczepu, którzy otrzymywali leki immunosupresyjne po przeszczepie, zostały zgłoszone po raz pierwszy w Meksyku w 2015 r. i w Niemczech w 2016 r. Hermosillo-Sandoval i in. w Meksyku podali w swojej serii przypadków, że 5 pacjentów z jatrogenną niedoczynnością przytarczyc otrzymało PGTx od dawców z pierwotną nadczynnością przytarczyc. W ciągu 2 lat obserwacji wszyscy pacjenci zmniejszyli suplementację wapnia ze średnio 8,4 g węglanu wapnia dziennie do średnio 6 g dziennie, bez zgłaszanych powikłań związanych z immunosupresją. Scyntygrafia sestamibi i USG Doppler wykazały u 4 pacjentów wychwyt radiofarmaceutyku z przepływem krwi. [17] Agha i in. w Niemczech opisali przypadek 32-letniej kobiety z jatrogenną oporną na leczenie niedoczynnością przytarczyc, która otrzymała od brata dwie prawidłowe przytarczyce. Biorca zatrzymał PTH (1-1-84) po przeszczepie, a poziomy PTH pozostawały w normalnym zakresie przez trzy lata po przeszczepie. Ani dawca, ani biorca nie doświadczyli żadnych powikłań chirurgicznych.[6]

Jest to nierandomizowane badanie pilotażowe, które oceni wykonalność allotransplantacji przytarczyc z wykorzystaniem zmarłych dawców w leczeniu medycznie opornej na leczenie niedoczynności przytarczyc u pacjentów, którzy nie byli wcześniej przeszczepieni. Pacjenci z trwałą, oporną na leczenie niedoczynnością przytarczyc będą kierowani do zespołu przytarczyc za pośrednictwem kompleksowego instytutu transplantacji (CTI), gabinetu chirurgii endokrynologicznej, przesłanego faksem formularza skierowania, osobistej relacji między lekarzami medycyny i centrum dostępu. Na podstawie przeglądu skierowania zespół przytarczyc zdecyduje, czy pacjent jest kandydatem do oceny. Jeśli pacjent spełni kryteria selekcji, zespół przytarczyc rozpocznie badanie telefoniczne. Zespół przytarczyc zamówi wymagane badania laboratoryjne (poziom witaminy D25 OH, kompleksowy panel metaboliczny (CMP), pełna morfologia krwi (CBC) z różnicowaniem, poziom hormonu przytarczyc (PTH), badanie antygenu ludzkich leukocytów (HLA) i ABO x 2) . Zespół przytarczyc zaplanuje wirtualne konsultacje w zakresie chirurgii, żywienia, farmacji, pracy socjalnej, koordynatora finansowego transplantacji i edukacji transplantacyjnej. Osobiste wizyty w przychodni będą odbywać się według uznania lekarza. Oceniani pacjenci zostaną przedstawieni przez lekarza medycyny transplantacyjnej i omówieni przez multidyscyplinarny zespół w celu określenia przydatności do przeszczepu. Jeśli kandydat nadaje się do przeszczepu, przejdź do procesu sporządzania listy i oczekiwań.

Legacy of Hope (LOH), organizacja zajmująca się pozyskiwaniem narządów, powiadomi chirurga przytarczyc o wszelkich ofertach. Po zaakceptowaniu, chirurg przytarczyc skontaktuje się telefonicznie z koordynatorem przed przeszczepieniem nerki (PTC) w sprawie oferty narządów i dopasowania krzyżowego potencjalnych kandydatów do przeszczepu. Jeśli zaoferuje się narządy, zespół przytarczyc skontaktuje się z pacjentem i rozpocznie proces przyjęcia. Zespół pobierający endokrynologię przygotuje przytarczyce do eksplantacji przy użyciu standardowych technik chirurgicznych. Biopsje każdej kandydującej przytarczycy zostaną pobrane i przesłane do zamrożenia. Dyżurny patolog oceni pobraną próbkę, aby potwierdzić, że tkanka to przytarczyce. Wszystkie gruczoły zostaną połączone w jednym pojemniku na próbki w roztworze perfuzyjnym. Na czas transportu próbka będzie przechowywana w lodowatej soli fizjologicznej. Próbka zostanie przetransportowana do UAB przy użyciu standardowych protokołów postępowania z tkanką narządu do przeszczepu.

Biorca otrzyma dożylnie 250 mg metyloprednizolonu na sali operacyjnej w celu wywołania immunosupresji. Przeszczep przytarczyc zostanie przeprowadzony w znieczuleniu miejscowym przy użyciu dobrze znanej techniki wszczepiania tkanki przytarczyc w mięsień ramienno-promieniowy niedominujący. Po zabiegu biorca zostanie przeniesiony z powrotem na oddział na obserwację.

Pacjenci rozpoczną pooperacyjną immunosupresję i profilaktykę pooperacyjną w oparciu o protokół UAB. Pacjent zostaje wypisany tego samego dnia co zabieg. W fazie funkcjonowania przed wszczepieniem pacjent będzie co drugi dzień kontaktowany telefonicznie z laboratoriami, w tym morfologii krwi, podstawowego panelu metabolicznego (BMP), PTH, stężenia wapnia zjonizowanego i takrolimusu, a także wizyty w klinice dwa razy w tygodniu z wykonywanymi przez chirurga USG przeszczepu. W fazie czynności po przeszczepie pacjenci będą otrzymywać cotygodniowe badania laboratoryjne przez 3 miesiące, w tym CBC, CMP, PTH, takrolimus i cotygodniowe wizyty w klinice przez 3 miesiące. Następnie pacjent rozpocznie comiesięczne wizyty w poradni przez 1 rok. Pacjenci otrzymają również badanie przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA) po 1, 3, 6 miesiącach po przeszczepie, a następnie co 3 miesiące.