Parathyroidallotransplantation vid medicinskt refraktär hypoparatyreos (PATH)

Hypoparatyreos (HypoPT) är ett kliniskt tillstånd som kännetecknas av hypokalcemi och låga nivåer av bisköldkörtelhormon (PTH). HypoPT är oftast resultatet av tidigare nackoperationer såsom tyreoidektomi, paratyreoidektomi och cervikal dissektion. Det kan också resultera i autoimmun skada på bisköldkörtlar eller genetiska störningar. Baserat på analys av en stor databas för hälsoplansanspråk är den uppskattade prevalensen av hypoparatyreos i USA 77 000 fall.[1] De flesta patienter med symtom uppvisar neuromuskulär irritabilitet som muskelspam, parestesi, laryngospasm och kramper. Långtidskomplikationer från HypoPT inkluderar nedsatt njurfunktion, grå starr och basalgangliaförkalkning.[2] En hälsorelaterad livskvalitetsundersökning (QoL) i 13 länder visade att 84 % av patienterna rapporterar påverkan på träningsförmåga (84 %), sömn (78 %), arbetsförmåga (75 %) och familjerelationer (63 %). ).[3] Hypoparatyreos hanteras vanligtvis med kalcium, vitamin D och ibland tiaziddiuretika. Akut hypokalcemi eller svår symtomatisk hypokalcemi kan kräva intravenös administrering av kalcium. Rekombinant Human(rh) PTH (1-84) godkändes av U.S. Food and Drug Administration (FDA) för hantering av hypoparatyreos 2015.[4] Studier visade att rhPTH (1-84) kan minska behovet av tillskott av kalcium och aktivt D-vitamin och förbättra patienternas livskvalitet. Emellertid är rhPTH (1-84) endast tillgängligt genom ett register känt som Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) på grund av dess potentiella risk för utveckling av osteosarkom, och patienter kan ofta inte stanna kvar på denna medicin under lång tid. .[5] Inte heller alla patienter är lyhörda för rhPTH.[6] Således krävs en alternativ, mindre kostsam och effektiv behandling för att fysiologiskt återställa bisköldkörtelfunktionen.

Parathyroidkörteltransplantation (PGTx) har undersökts under de senaste 60 åren. Groth et al. rapporterade det första fallet av bisköldkörtelallotransplantation 1973. En 46-årig man som genomgick subtotal paratyreoidektomi på grund av sekundär hyperparatyreoidism 1970 utvecklade hypoparatyreos efter kadaverisk njurtransplantation. Fyra separata bitar av homolog hyperplastisk bisköldkörtelvävnad implanterades i hans bröstmuskel 52 dagar efter njurtransplantation 1971. Han kunde avbryta all tillskott 2 månader efter att PGTx och hans serumkalcium och fosfor hade varit inom normala gränser under de kommande 12 månaderna.[7] Sedan dess har flera framgångsrika fall av PGTx utförts på njurtransplanterade över hela världen. Av alla dessa fall har patienter redan fått immunsuppressiva medel. [8-13] En onlineundersökning om patienters syn på bisköldkörteltransplantation genomfördes i Storbritannien 2018. Två tredjedelar av patienterna intresserade av vidareutveckling av bisköldkörteltransplantation. Det största problemet var det möjliga behovet av immunsuppressiv terapi.[14] Flera fallrapporter försökte använda cellodlingstekniker [15] och mikroinkapsling[16] för att minska immunogeniciteten för att undvika immunsuppressiva medel. Emellertid var överlevnaden för allotransplantat låg jämfört med patienter som tar immunsuppressiva medel.

Fallrapporter av PGTx hos icke-transplanterade mottagare som fick immunsuppressiva medel efter transplantation rapporterades först i Mexiko 2015 och i Tyskland 2016. Hermosillo-Sandoval et al. i Mexiko rapporterade i sin fallserie att 5 patienter med iatrogen hypoparatyreos fick PGTx från givare av primär hyperparatyreos. Under 2-årsuppföljningen minskade alla patienter kalciumtillskottet från i genomsnitt 8,4 g kalciumkarbonat per dag till i genomsnitt 6 g/dag utan att några immunsuppressionsrelaterade komplikationer rapporterades. Sestamibiscintigrafi och Doppler-ultraljud visade att 4 patienter hade radiofarmaceutiskt upptag med blodflöde. [17] Agha et al. i Tyskland rapporterade ett fall av en 32-årig kvinna med iatrogen refraktär hypoparatyreos som fick två normala bisköldkörtlar från sin bror. Mottagaren stoppade PTH (1-1-84) efter transplantation och PTH-nivåerna förblev inom det normala intervallet i tre år efter transplantationen. Varken givaren eller mottagaren upplevde några kirurgiska komplikationer.[6]

Detta är en icke-randomiserad pilotstudie som kommer att utvärdera genomförbarheten av bisköldkörtelallotransplantation med avlidna donatorer för att behandla medicinskt refraktär hypoparatyreos hos transplantationsnaiva patienter. Patienter med permanent refraktär hypoparatyreos kommer att remitteras till bisköldkörtelteamet via ett omfattande transplantationsinstitut (CTI), kontor för endokrinkirurgi, faxat remissformulär, personlig relation från läkare till läkare och tillgångscenter. Baserat på granskning av remissen kommer bisköldkörtelteamet att besluta om patienten är en kandidat för utvärdering. Om patienten uppfyller urvalskriterierna kommer bisköldkörtelteamet att påbörja telefonscreeningen. Paratyreoideateamet kommer att beställa nödvändiga utvärderingslaboratorier (vitamin D25 OH-nivå, omfattande metabolisk panel (CMP), fullständigt blodvärde (CBC) med differentialräkning, paratyreoideahormon (PTH), nivå av humant leukocytantigen (HLA) och ABO x 2) . Bisköldkörtelteamet kommer att schemalägga virtuella konsultationer för kirurgi, nutrition, apotek, socialt arbete, finansiell koordinator för transplantationer och transplantationsutbildning. Personliga klinikbesök kommer att ske efter läkarens gottfinnande. Utvärderingspatienter kommer att presenteras av transplantationsläkaren och diskuteras av det multidisciplinära teamet för att fastställa lämplighet för transplantation. Om kandidaten är lämplig för transplantation, fortsätt med noteringsprocessen och förväntningarna.

Legacy of Hope (LOH), Organ Procurement Organization, kommer att meddela bisköldkörtelkirurgen om eventuella erbjudanden. När den har accepterats kommer bisköldkörteln att kontakta njure Pre-Transplant Coordinator (PTC) på jour angående organerbjudande och crossmatch på potentiella transplantationskandidater. Om lämpligt för organerbjudande kommer bisköldkörtelteamet att kontakta patienten och påbörja intagningsprocessen. Det endokrina inköpsteamet kommer att förbereda bisköldkörtlar för explantation med hjälp av standardkirurgiska tekniker. Biopsier av varje kandidat bisköldkörtel kommer att tas och skickas för fryst avsnitt. Jourhavande patolog kommer att utvärdera det anskaffade provet för att bekräfta att vävnaden är bisköldkörtlar. Alla körtlar kommer att kombineras i en provkopp i perfusionslösning. Provet kommer att förvaras på isvatten för transport. Provet kommer att transporteras till UAB med standardiserade protokoll för hantering av transplanterade organvävnad.

Mottagaren kommer att få 250 mg metylprednisolon intravenöst i operationssalen för induktion av immunsuppression. Bisköldkörteltransplantationen kommer att utföras under lokalbedövning med hjälp av väletablerad teknik för implantation av bisköldkörtelvävnad i den icke-dominanta brachioradialis-muskeln. Mottagaren förs tillbaka till avdelningen efter ingreppet för observation.

Patienterna kommer att börja med postoperativ immunsuppression och postoperativ profylax baserad på UAB-protokoll. Patienten skrivs ut samma dag som ingreppet. I pre-graftfunktionsfasen kommer patienten att få en daglig telefonincheckning med laboratorier varannan dag inklusive CBC, grundläggande metabolisk panel (BMP), PTH, joniserat kalcium- och takrolimusnivå och klinikbesök två gånger i veckan med kirurg-utförd ultraljud av transplantat. I post-graftfunktionsfasen kommer patienter att få laborationer varje vecka under 3 månader inklusive CBC, CMP, PTH, takrolimus och veckovisa klinikbesök under 3 månader. Efteråt kommer patienten att påbörja månatliga klinikbesök under 1 år. Patienterna kommer också att få tester för donatorspecifik antikropp (DSA) 1, 3, 6 månader efter transplantationen och var tredje månad därefter.