Allotrapianto paratiroideo nell'ipoparatiroidismo medico refrattario (PATH)

L'ipoparatiroidismo (HypoPT) è una condizione clinica caratterizzata da ipocalcemia e bassi livelli di ormone paratiroideo (PTH). L'ipoPT è il più delle volte il risultato di precedenti interventi chirurgici al collo come tiroidectomia, paratiroidectomia e dissezione cervicale. Può anche provocare danni autoimmuni alle ghiandole paratiroidi o malattie genetiche. Sulla base dell'analisi di un ampio database di reclami sui piani sanitari, la prevalenza stimata di ipoparatiroidismo negli Stati Uniti è di 77.000 casi.[1] La maggior parte dei pazienti con sintomi presenta irritabilità neuromuscolare come spasmo muscolare, parestesia, laringospasmo e convulsioni. Le complicanze a lungo termine di HypoPT includono insufficienza renale, cataratta e calcificazione dei gangli della base.[2] Un'indagine sulla qualità della vita (QoL) correlata alla salute in 13 paesi ha mostrato che l'84% dei pazienti riporta impatti sulla capacità di fare esercizio (84%), sul sonno (78%), sulla capacità di lavorare (75%) e sulle relazioni familiari (63% ).[3] L'ipoparatiroidismo è tipicamente gestito con calcio, vitamina D e, a volte, diuretici tiazidici. L'ipocalcemia acuta o l'ipocalcemia sintomatica grave possono richiedere la somministrazione di calcio per via endovenosa. Il PTH umano(rh) ricombinante (1-84) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la gestione dell'ipoparatiroidismo nel 2015.[4] Gli studi hanno dimostrato che l'rhPTH (1-84) può ridurre la necessità di calcio supplementare e vitamina D attiva e migliorare la qualità della vita dei pazienti. Tuttavia, rhPTH (1-84) è disponibile solo attraverso un registro noto come Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) a causa del suo potenziale rischio di sviluppo di osteosarcoma e i pazienti non sono spesso in grado di continuare a prendere questo farmaco a lungo termine .[5] Inoltre, non tutti i pazienti rispondono all'rhPTH.[6] Pertanto, è necessario un trattamento alternativo, meno costoso ed efficace per ripristinare fisiologicamente la funzione paratiroidea.

Il trapianto della ghiandola paratiroidea (PGTx) è stato esplorato negli ultimi 60 anni. Grott et al. riportato il primo caso di allotrapianto paratiroideo nel 1973. Un uomo di 46 anni sottoposto a paratiroidectomia subtotale a causa di iperparatiroidismo secondario nel 1970 ha sviluppato ipoparatiroidismo dopo trapianto renale da cadavere. Quattro pezzi separati di tessuto paratiroideo iperplastico omologo furono impiantati nel suo muscolo pettorale 52 giorni dopo il trapianto renale nel 1971. È stato in grado di interrompere tutta l'integrazione 2 mesi dopo PGTx e il suo calcio e fosforo sierici erano rimasti entro i limiti normali nei successivi 12 mesi.[7] Da allora, diversi casi di successo di PGTx sono stati eseguiti su pazienti sottoposti a trapianto renale in tutto il mondo. Di tutti questi casi, i pazienti hanno già assunto immunosoppressori. [8-13] Nel Regno Unito nel 2018 è stato condotto un sondaggio online riguardante il punto di vista dei pazienti sul trapianto di paratiroidi. Due terzi dei pazienti interessati all'ulteriore sviluppo del trapianto di paratiroidi. La preoccupazione principale era la possibile necessità di una terapia immunosoppressiva.[14] Diversi casi clinici hanno tentato di utilizzare tecniche di coltura cellulare [15] e microincapsulazione [16] per ridurre l'immunogenicità per evitare immunosoppressori. Tuttavia, il tasso di sopravvivenza dell'allotrapianto era basso rispetto ai pazienti che assumevano immunosoppressori.

Casi clinici di PGTx in riceventi non trapiantati che hanno ricevuto immunosoppressori dopo il trapianto sono stati segnalati per la prima volta in Messico nel 2015 e in Germania nel 2016. Hermosillo-Sandoval et al. in Messico hanno riportato nella loro serie di casi che 5 pazienti con ipoparatiroidismo iatrogeno hanno ricevuto PGTx da donatori di iperparatiroidismo primario. Nel follow-up di 2 anni, tutti i pazienti hanno ridotto l'integrazione di calcio da una media di 8,4 g di carbonato di calcio al giorno a una media di 6 g/giorno senza che siano state riportate complicanze correlate all'immunosoppressione. La scintigrafia con Sestamibi e l'ecografia Doppler hanno mostrato che 4 pazienti avevano captazione radiofarmaceutica con flusso sanguigno. [17] Agha et al. in Germania ha riportato un caso di una donna di 32 anni con ipoparatiroidismo refrattario iatrogeno che riceveva due ghiandole paratiroidi normali da suo fratello. Il ricevente ha interrotto il PTH (1-1-84) dopo il trapianto ei livelli di PTH sono rimasti entro il range normale per tre anni dopo il trapianto. Né il donatore né il ricevente hanno avuto complicazioni chirurgiche.[6]

Questo è uno studio pilota non randomizzato che valuterà la fattibilità dell'allotrapianto paratiroideo utilizzando donatori deceduti per trattare l'ipoparatiroidismo refrattario al trattamento medico in pazienti naïve al trapianto. I pazienti con ipoparatiroidismo refrattario permanente verranno indirizzati al team paratiroideo tramite l'istituto di trapianto completo (CTI), l'ufficio di chirurgia endocrina, il modulo di riferimento inviato via fax, la relazione personale da medico a medico e il centro di accesso. Sulla base della revisione del rinvio, il team paratiroideo deciderà se il paziente è un candidato per la valutazione. Se il paziente soddisfa i criteri di selezione, il team paratiroideo inizierà lo screening telefonico. Il team paratiroideo ordinerà i laboratori di valutazione richiesti (livello di vitamina D25 OH, pannello metabolico completo (CMP), emocromo completo (CBC) con conteggio differenziale, livello di ormone paratiroideo (PTH), test dell'antigene leucocitario umano (HLA) e ABO x 2) . Il team paratiroideo pianificherà consulenze virtuali per chirurgia, nutrizione, farmacia, assistenza sociale, coordinatore finanziario dei trapianti e formazione sui trapianti. Le visite cliniche di persona avverranno a discrezione del medico. I pazienti valutati saranno presentati dal MD del trapianto e discussi dal team multidisciplinare per determinare l'idoneità al trapianto. Se il candidato è idoneo al trapianto, procedere con il processo di quotazione e le aspettative.

Legacy of Hope (LOH), l'organizzazione per l'approvvigionamento di organi, informerà il chirurgo paratiroideo di qualsiasi offerta. Una volta accettato, il chirurgo paratiroideo contatterà il coordinatore del pre-trapianto renale (PTC) su chiamata per quanto riguarda l'offerta di organi e il crossmatch su potenziali candidati al trapianto. Se idoneo per l'offerta di organi, il team paratiroideo contatterà il paziente e avvierà il processo di ammissione. Il team di approvvigionamento endocrino preparerà le ghiandole paratiroidi per l'espianto utilizzando tecniche chirurgiche standard. Le biopsie di ogni paratiroide candidato saranno ottenute e inviate per la sezione congelata. Il patologo di guardia valuterà il campione prelevato per confermare il tessuto come ghiandole paratiroidi. Tutte le ghiandole saranno riunite in una coppetta campione in soluzione di perfusione. L'esemplare sarà tenuto in soluzione salina ghiacciata per il trasporto. Il campione verrà trasportato all'UAB utilizzando protocolli standardizzati per la manipolazione del tessuto di organi trapiantati.

Il destinatario riceverà 250 mg di metilprednisolone per via endovenosa in sala operatoria per l'immunosoppressione di induzione. Il trapianto di paratiroidi verrà eseguito in anestesia locale utilizzando una tecnica consolidata di impianto di tessuto paratiroideo nel muscolo brachioradiale non dominante. Il ricevente verrà ritrasferito in reparto dopo la procedura di osservazione.

I pazienti inizieranno l'immunosoppressione postoperatoria e la profilassi postoperatoria basata sul protocollo UAB. Il paziente viene dimesso lo stesso giorno della procedura. Nella fase di funzionalità pre-innesto, il paziente riceverà un check-in telefonico giornaliero con i laboratori a giorni alterni, inclusi emocromo, pannello metabolico di base (BMP), PTH, livello di calcio ionizzato e tacrolimus e visite cliniche due volte alla settimana con esami eseguiti dal chirurgo ecografia dell'innesto. Nella fase di funzionalità post-innesto, i pazienti riceveranno laboratori settimanali per 3 mesi inclusi CBC, CMP, PTH, tacrolimus e visita clinica settimanale per 3 mesi. Successivamente, il paziente inizierà le visite cliniche mensili per 1 anno. I pazienti riceveranno anche il test degli anticorpi specifici del donatore (DSA) a 1, 3, 6 mesi dopo il trapianto e successivamente ogni 3 mesi.