Nebenschilddrüsen-Allotransplantation bei medizinisch refraktärem Hypoparathyreoidismus (PATH)

Hypoparathyreoidismus (HypoPT) ist ein klinischer Zustand, der durch Hypokalzämie und niedrige Parathormonspiegel (PTH) gekennzeichnet ist. HypoPT ist meistens das Ergebnis früherer Halsoperationen wie Thyreoidektomie, Parathyreoidektomie und Zervixdissektion. Es kann auch zu Autoimmunschäden an Nebenschilddrüsen oder genetischen Störungen führen. Basierend auf der Analyse einer großen Krankenkassendatenbank beträgt die geschätzte Prävalenz von Hypoparathyreoidismus in den Vereinigten Staaten 77.000 Fälle.[1] Die meisten Patienten mit Symptomen weisen eine neuromuskuläre Reizbarkeit wie Muskelzuckungen, Parästhesien, Laryngospasmen und Krampfanfälle auf. Zu den Langzeitkomplikationen von HypoPT gehören Nierenfunktionsstörungen, Katarakte und Verkalkung der Basalganglien.[2] Eine Umfrage zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL) in 13 Ländern hat gezeigt, dass 84 % der Patienten Auswirkungen auf die körperliche Aktivität (84 %), den Schlaf (78 %), die Arbeitsfähigkeit (75 %) und die familiären Beziehungen (63 %) angeben. ).[3] Hypoparathyreoidismus wird typischerweise mit Kalzium, Vitamin D und manchmal Thiazid-Diuretika behandelt. Akute Hypokalzämie oder schwere symptomatische Hypokalzämie kann eine intravenöse Verabreichung von Kalzium erfordern. Rekombinantes humanes (rh) PTH (1-84) wurde 2015 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von Hypoparathyreoidismus zugelassen.[4] Studien haben gezeigt, dass rhPTH (1-84) den Bedarf an zusätzlichem Calcium und aktivem Vitamin D reduzieren und die Lebensqualität der Patienten verbessern kann. rhPTH (1-84) ist jedoch aufgrund seines potenziellen Risikos für die Entwicklung eines Osteosarkoms nur über ein Register namens Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) erhältlich, und Patienten können dieses Medikament häufig nicht langfristig einnehmen .[5] Auch spricht nicht jeder Patient auf rhPTH an.[6] Daher ist eine alternative, weniger kostspielige und wirksame Behandlung erforderlich, um die Nebenschilddrüsenfunktion physiologisch wiederherzustellen.

Die Transplantation der Nebenschilddrüse (PGTx) wird seit 60 Jahren erforscht. Grothet al. berichteten 1973 über den ersten Fall einer Allotransplantation der Nebenschilddrüse. Ein 46-jähriger Mann, der sich 1970 einer subtotalen Parathyreoidektomie aufgrund eines sekundären Hyperparathyreoidismus unterzog, entwickelte nach einer Nierentransplantation an einer Leiche einen Hypoparathyreoidismus. 52 Tage nach der Nierentransplantation im Jahr 1971 wurden vier separate Stücke homologen hyperplastischen Nebenschilddrüsengewebes in seinen Brustmuskel implantiert. Er konnte 2 Monate nach PGTx jegliche Supplementierung abbrechen und sein Serumkalzium und -phosphat lag in den nächsten 12 Monaten innerhalb normaler Grenzen.[7] Seitdem wurden weltweit mehrere erfolgreiche Fälle von PGTx bei Empfängern von Nierentransplantationen durchgeführt. Von all diesen Fällen wurden Patienten bereits mit Immunsuppressiva behandelt. [8-13] Im Vereinigten Königreich wurde 2018 eine Online-Umfrage zur Meinung von Patienten zur Nebenschilddrüsentransplantation durchgeführt. Zwei Drittel der Patienten an Weiterentwicklung der Nebenschilddrüsentransplantation interessiert. Die Hauptsorge war die mögliche Notwendigkeit einer immunsuppressiven Therapie.[14] In mehreren Fallberichten wurde versucht, Zellkulturtechniken [15] und Mikroverkapselung [16] einzusetzen, um die Immunogenität zu reduzieren und Immunsuppressiva zu vermeiden. Die Überlebensrate des Allotransplantats war jedoch im Vergleich zu Patienten, die Immunsuppressiva einnehmen, niedrig.

Fallberichte von PGTx bei Nicht-Transplantatempfängern, die nach der Transplantation Immunsuppressiva erhielten, wurden erstmals 2015 in Mexiko und 2016 in Deutschland gemeldet. Hermosillo-Sandoval et al. in Mexiko berichteten in ihrer Fallserie, dass 5 Patienten mit iatrogenem Hypoparathyreoidismus PGTx von Spendern mit primärem Hyperparathyreoidismus erhielten. In der 2-Jahres-Nachbeobachtung reduzierten alle Patienten die Kalziumergänzung von durchschnittlich 8,4 g Kalziumkarbonat pro Tag auf durchschnittlich 6 g/Tag, ohne dass Komplikationen im Zusammenhang mit Immunsuppression berichtet wurden. Sestamibi-Szintigraphie und Doppler-Ultraschall zeigten bei 4 Patienten eine Radiopharmazeutika-Aufnahme mit Blutfluss. [17] Agha et al. in Deutschland berichteten über den Fall einer 32-jährigen Frau mit iatrogenem refraktärem Hypoparathyreoidismus, die von ihrem Bruder zwei normale Nebenschilddrüsen erhielt. Der Empfänger setzte PTH (1-1-84) nach der Transplantation ab und die PTH-Spiegel blieben drei Jahre nach der Transplantation im normalen Bereich. Weder der Spender noch der Empfänger hatten irgendwelche chirurgischen Komplikationen.[6]

Dies ist eine nicht randomisierte Pilotstudie, die die Machbarkeit einer Nebenschilddrüsen-Allotransplantation unter Verwendung verstorbener Spender zur Behandlung von medizinisch refraktärem Hypoparathyreoidismus bei transplantationsnaiven Patienten bewerten wird. Patienten mit permanentem refraktärem Hypoparathyreoidismus werden über das umfassende Transplantationsinstitut (CTI), das Büro für endokrine Chirurgie, das per Fax übermittelte Überweisungsformular, das persönliche Beziehungs- und Zugangszentrum von MD zu MD an das Team für Nebenschilddrüsen überwiesen. Basierend auf der Überprüfung der Überweisung entscheidet das Team für Nebenschilddrüsen, ob der Patient ein Kandidat für die Bewertung ist. Wenn der Patient die Auswahlkriterien erfüllt, beginnt das Team für Nebenschilddrüsen mit dem telefonischen Screening. Das Team für Nebenschilddrüsen bestellt die erforderlichen Bewertungslabore (Vitamin D25 OH-Spiegel, umfassendes metabolisches Panel (CMP), komplettes Blutbild (CBC) mit Differenzialzählung, Parathormon (PTH)-Spiegel, Human-Leukozyten-Antigen (HLA)-Test und ABO x 2) . Das Team für Nebenschilddrüsen plant virtuelle Konsultationen für Chirurgie, Ernährung, Pharmazie, Sozialarbeit, Transplantationsfinanzkoordinator und Transplantationsaufklärung. Persönliche Klinikbesuche erfolgen nach Ermessen von MD. Bewertungspatienten werden vom Transplantations-MD vorgestellt und vom multidisziplinären Team besprochen, um die Eignung für die Transplantation zu bestimmen. Wenn der Kandidat für eine Transplantation geeignet ist, fahren Sie mit dem Auflistungsprozess und den Erwartungen fort.

Legacy of Hope (LOH), die Organ Procurement Organization, wird den Nebenschilddrüsenchirurgen über alle Angebote informieren. Nach der Annahme wird der Nebenschilddrüsenchirurg den Koordinator für die Prätransplantation von Nieren (PTC) auf Abruf bezüglich des Organangebots und des Kreuzabgleichs potenzieller Transplantationskandidaten kontaktieren. Wenn das Organangebot geeignet ist, wird das Team für Nebenschilddrüsen den Patienten kontaktieren und mit dem Aufnahmeverfahren beginnen. Das Team für die endokrine Beschaffung bereitet die Nebenschilddrüsen für die Explantation unter Verwendung von chirurgischen Standardtechniken vor. Biopsien von jedem Nebenschilddrüsenkandidaten werden erhalten und zum Gefrierschnitt geschickt. Der diensthabende Pathologe wertet die beschaffte Probe aus, um das Gewebe als Nebenschilddrüse zu bestätigen. Alle Drüsen werden in einem Probenbecher in Perfusionslösung vereinigt. Die Probe wird für den Transport auf eisgekühlter Kochsalzlösung aufbewahrt. Die Probe wird unter Verwendung standardisierter Protokolle für die Handhabung von Transplantatgewebe zu UAB transportiert.

Der Empfänger erhält 250 mg Methylprednisolon intravenös im Operationssaal zur Induktion der Immunsuppression. Die Transplantation der Nebenschilddrüse wird unter örtlicher Betäubung durchgeführt, wobei eine bewährte Technik zur Implantation von Nebenschilddrüsengewebe in den nicht dominanten Brachioradialis-Muskel verwendet wird. Der Empfänger wird nach dem Eingriff zur Beobachtung wieder auf die Station verlegt.

Die Patienten beginnen mit einer postoperativen Immunsuppression und einer postoperativen Prophylaxe auf der Grundlage des UAB-Protokolls. Der Patient wird am Tag des Eingriffs entlassen. In der Funktionsphase vor der Transplantation erhält der Patient jeden zweiten Tag einen täglichen telefonischen Check-in mit Labors, einschließlich CBC, grundlegendes metabolisches Panel (BMP), PTH, ionisiertes Kalzium und Tacrolimus-Spiegel sowie zweimal wöchentlich Klinikbesuche mit Chirurgen Ultraschall des Transplantats. In der Funktionsphase nach der Transplantation erhalten die Patienten 3 Monate lang wöchentliche Laboruntersuchungen, einschließlich CBC, CMP, PTH, Tacrolimus und 3 Monate lang wöchentliche Klinikbesuche. Danach beginnt der Patient für 1 Jahr mit monatlichen Klinikbesuchen. Die Patienten werden auch 1, 3, 6 Monate nach der Transplantation und danach alle 3 Monate auf Spender-spezifische Antikörper (DSA) getestet.