甲状旁腺同种异体移植治疗难治性甲状旁腺功能减退症 (PATH)

甲状旁腺功能减退症 (HypoPT) 是一种以低钙血症和低甲状旁腺激素水平 (PTH) 为特征的临床病症。 HypoPT 通常是先前颈部手术的结果，例如甲状腺切除术、甲状旁腺切除术和宫颈清扫术。 它还可能导致甲状旁腺自身免疫损伤或遗传疾病。 根据对大型健康计划索赔数据库的分析，美国甲状旁腺功能减退症的患病率估计为 77,000 例。 [1] 大多数有症状的患者表现为神经肌肉过敏，例如肌肉痉挛、感觉异常、喉痉挛和癫痫发作。 HypoPT 的长期并发症包括肾功能损害、白内障和基底神经节钙化。 [2]在 13 个国家/地区进行的与健康相关的生活质量 (QoL) 调查显示，84% 的患者报告了对运动能力 (84%)、睡眠 (78%)、工作能力 (75%) 和家庭关系 (63%) 的影响).[3] 甲状旁腺功能减退症通常用钙、维生素 D 治疗，有时用噻嗪类利尿剂治疗。 急性低钙血症或严重的症状性低钙血症可能需要静脉注射钙剂。 2015 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准重组人 (rh) PTH (1-84) 用于治疗甲状旁腺功能减退症。 [4] 研究表明，rhPTH (1-84) 可以减少对补充钙和活性维生素 D 的需求，并改善患者的生活质量。 然而，rhPTH (1-84) 只能通过称为风险评估和缓解策略 (REMS) 的注册表获得，因为它存在骨肉瘤发展的潜在风险，而且患者通常不能长期服用这种药物.[5] 也不是每个患者都对 rhPTH 有反应。 [6] 因此，需要一种替代的、成本较低且有效的治疗来在生理上恢复甲状旁腺功能。

在过去的 60 年里，人们一直在探索甲状旁腺移植 (PGTx)。 格罗斯等人。 1973年报道第一例甲状旁腺异体移植病例。 一名 46 岁的男性在 1970 年因继发性甲状旁腺功能亢进接受了甲状旁腺次全切除术，在尸体肾移植后发展为甲状旁腺功能减退症。 1971 年肾移植后 52 天，四块独立的同源增生性甲状旁腺组织被植入他的胸肌。 他能够在 PGTx 后 2 个月停止所有补充，并且他的血清钙和磷在接下来的 12 个月内一直在正常范围内。 [7] 从那时起，世界各地对肾移植受者进行了多例成功的 PGTx 手术。 在所有这些病例中，患者已经服用了免疫抑制剂。 [8-13] 2018年英国进行了一项关于患者对甲状旁腺移植看法的在线调查。 三分之二的患者对甲状旁腺移植的进一步发展感兴趣。 主要问题是可能需要免疫抑制治疗。 [14] 一些病例报告试图使用细胞培养技术 [15] 和微囊化技术 [16] 来降低免疫原性以避免使用免疫抑制剂。 然而，与服用免疫抑制剂的患者相比，同种异体移植物的存活率较低。

2015 年墨西哥和 2016 年德国首次报告了移植后接受免疫抑制剂的非移植受者发生 PGTx 的病例报告。 Hermosillo-Sandoval 等人。在墨西哥，他们在病例系列中报告说，5 名医源性甲状旁腺功能减退症患者接受了来自原发性甲状旁腺功能亢进症供体的 PGTx。 在 2 年的随访中，所有患者的钙补充量从平均每天 8.4 克碳酸钙减少到平均每天 6 克，没有免疫抑制相关并发症的报道。 Sestamibi 显像和多普勒超声显示 4 例患者有放射性药物摄取和血流。 [17] 阿迦等人。在德国报道了一例患有医源性难治性甲状旁腺功能减退症的 32 岁女性从她哥哥那里接受了两个正常的甲状旁腺。 接受者在移植后停止了 PTH（1-1-84），并且 PTH 水平在移植后三年内保持在正常范围内。 捐赠者和接受者都没有经历过任何手术并发症。 [6]

这是一项非随机试验研究，将评估使用已故供体进行甲状旁腺同种异体移植治疗未接受过移植的患者的难治性甲状旁腺功能减退症的可行性。 永久性难治性甲状旁腺功能减退症患者将通过综合移植研究所 (CTI)、内分泌外科办公室、传真转诊表、MD 与 MD 个人关系和访问中心转诊至甲状旁腺团队。 根据对转诊的审查，甲状旁腺小组将决定患者是否适合进行评估。 如果患者符合选择标准，甲状旁腺小组将开始电话筛选。 甲状旁腺团队将订购所需的评估实验室（维生素 D25 OH 水平、综合代谢组（CMP）、带分类计数的全血细胞计数（CBC）、甲状旁腺激素（PTH）水平、人类白细胞抗原（HLA）检测和 ABO x 2） . 甲状旁腺团队将安排手术、营养、药学、社会工作、移植财务协调员和移植教育的虚拟咨询。 MD 将酌情决定是否亲自到诊所就诊。 评估患者将由移植医学博士介绍，并由多学科团队讨论以确定是否适合移植。 如果候选人适合移植，则继续进行上市流程和期望。

Legacy of Hope (LOH)，器官采购组织，将通知甲状旁腺外科医生任何提议。 一旦被接受，甲状旁腺外科医生将联系随叫随到的肾脏移植前协调员 (PTC)，讨论器官提供和潜在移植候选者的交叉匹配。 如果适合器官提供，甲状旁腺团队将联系患者并开始入院程序。 内分泌采购团队将使用标准手术技术准备用于移植的甲状旁腺。 将获得每个候选甲状旁腺的活组织检查并送去冰冻切片。 待命的病理学家将评估获取的标本以确认该组织为甲状旁腺。 所有腺体将在灌注溶液中合并到一个标本杯中。 标本将保存在冰盐水中以便运输。 标本将使用移植器官组织处理的标准化协议运送到 UAB。

接受者将在手术室接受 250mg 甲基强的松龙静脉注射以进行诱导免疫抑制。 甲状旁腺移植将在局部麻醉下使用成熟的技术在非优势肱桡肌中植入甲状旁腺组织进行。 接受者会在手术后被转回病房观察。

患者将根据 UAB 方案开始术后免疫抑制和术后预防。 患者在手术当天出院。 在移植前功能阶段，患者将每隔一天接受一次实验室电话检查，包括 CBC、基础代谢组 (BMP)、PTH、离子钙和他克莫司水平，每周两次门诊，由外科医生进行检查移植超声。 在移植后功能阶段，患者将接受为期 3 个月的每周实验室检查，包括 CBC、CMP、PTH、他克莫司和为期 3 个月的每周门诊就诊。 之后，患者将开始每月门诊就诊 1 年。 患者还将在移植后 1、3、6 个月以及此后每 3 个月进行一次供体特异性抗体 (DSA) 检测。