Niraparib s beVAcizumabem po kompletní cytoredukci u pacientek s rakovinou vaječníků (NIRVANA-1)

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie by měl pacient splňovat následující kritéria:

1. Pacientka ve věku ≥ 18 let.
2. Podepsaný informovaný souhlas a schopnost podřídit se léčbě a sledování.

3. Pacient s nově diagnostikovanou, a. rakovina vaječníků, primární rakovina pobřišnice a/nebo rakovina vejcovodů, b. Histologicky potvrzeno (na základě místních histopatologických nálezů):

   • vysoce kvalitní serózní nebo

   • endometrioid vysokého stupně (stupeň 2 a 3) popř
   • jiný epiteliální nemucinózní a nejasnobuněčný karcinom vaječníků u pacientky se škodlivou mutací zárodečné linie BRCA 1 nebo 2, c. V pokročilé fázi: FIGO fáze IIIA až IIIC klasifikace FIGO 2018.
4. Pacient, který podstoupil v první linii kompletní cytoredukční operaci (tj. žádné viditelné reziduální onemocnění): Pacient bude považován za způsobilého, jakmile bude vyplněno a ověřeno ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Pacient musí dostat jeden cyklus karboplatiny AUC 5-6 + paklitaxel 175 mg/m²
7. Pacient musí zahájit chemoterapii 1. cyklu nejpozději 6 týdnů po operaci.
8. Pacient musí mít mezi operací a cyklem 1 CT vyšetření hrudníku, břicha a pánve bez známek onemocnění.
9. Pacient způsobilý pro první linii chemoterapie platina-taxan:
10. Pacient způsobilý pro léčbu bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií a v udržovací léčbě. Musí být zahájena při druhém cyklu chemoterapie a podávána v dávce 15 mg/kg každé 3 týdny až do celkové doby 15 měsíců.

11. Před prvním cyklem chemoterapie musí mít pacient normální funkci orgánů a kostní dřeně:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l.
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN).
    • Aspartátaminotransferáza/sérová glutamová oxalooctová transamináza (ASAT/SGOT)) a alaninaminotransferáza/sérová glutamová pyruváttransamináza (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ústavní ULN a GFR > 50 ml/min, za použití přesné míry (tj. clearance iohexolu) nebo nejvhodnější vzorec (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) podle uvážení zkoušejícího.
    • Pacient, který nedostává antikoagulační léky a má mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≥1,5 a aktivovaný protrombinový čas (aPTT) ≥1,5 x ULN.

    Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo APTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu na místě). Pokud pacient užívá perorální antikoagulancia, dávka musí být v době randomizace stabilní po dobu alespoň dvou týdnů.

12. Měrka moči na proteinurii < 2+. Pokud je močová tyčinka ≥2+, musí být 24hodinová proteinurie
13. Normální krevní tlak nebo adekvátně léčená a kontrolovaná hypertenze (systolický TK ≤ 140 mmHg a/nebo diastolický TK ≤ 90 mmHg).
14. Vzorek tumoru primárního karcinomu zalitý ve formalínu fixovaný v parafínu (FFPE) musí být k dispozici pro místní testování BRCA a pokud je to možné, testování HRD (volitelné).
15. Pro země, na které se to bude vztahovat: subjekt bude způsobilý pro randomizaci v této studii pouze v případě, že je členem nebo je příjemcem kategorie sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

• 1. Pacientka s jasnobuněčným adenokarcinomem nebo karcinosarkomem, neepiteliálního původu nádoru vaječníku, vejcovodu nebo nádoru pobřišnice (tj. nádory ze zárodečných buněk).

  2. Ovariální nádor s nízkým maligním potenciálem (např. borderline tumor) nebo mucinózní karcinom.

  3. Pacient s diagnózou, detekcí nebo léčbou jiného typu rakoviny ≤ 3 roky před zahájením protokolární terapie (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a karcinomu děložního čípku in situ, který byl definitivně léčen a synchronního stupně 1 1. stupně karcinom endometria) Pacientka s anamnézou primárního triple negativního karcinomu prsu může být způsobilá za předpokladu, že dokončila svou definitivní protinádorovou léčbu před více než 3 lety a před zahájením studijní léčby zůstává bez rakoviny prsu.

  4. Pacientka se synchronním vysokým stupněm serózního nebo světlobuněčného adenokarcinomu nebo karcinosarkomu endometria není způsobilá.

  5. Pacient s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií v anamnéze. 6. Pacient dostávající radioterapii během 6 týdnů před studijní léčbou. 7. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně. 8. Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PARP. 9. Podávání jiných simultánních chemoterapeutických léků – s výjimkou procedury HIPEC s cisplatinou při PDS, jakékoli jiné protinádorové terapie nebo protinádorové hormonální terapie nebo simultánní radioterapie během zkušebního léčebného období (hormonální substituční terapie je povolena stejně jako steroidní antiemetika).

  10. Současné nebo nedávné (během 10 dnů před randomizací) chronické užívání aspirinu > 325 mg/den.

  11. Hypertenzní krize (CTC-AE stupeň 4) nebo hypertenzní encefalopatie v anamnéze.

  12. Klinicky významné (např. aktivní) kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během ≤ 6 měsíců od randomizace,
  • New York Heart Association (NYHA) ≥ 2. stupeň městnavého srdečního selhání (CHF),
  • Špatně kontrolovaná srdeční arytmie navzdory medikaci (vhodní jsou pacienti s frekvenčně řízenou fibrilací síní) nebo jakýkoli klinicky významný abnormální nález na klidovém EKG.

  • Onemocnění periferních cév stupně ≥ 3 (např. symptomatické a narušující aktivity každodenního života [ADL] vyžadující opravu nebo revizi).

    13. Předchozí cerebrovaskulární příhoda (CVA), přechodný ischemický záchvat (TIA), subarachnoidální krvácení (SAH) nebo syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES).

    14. Historie nebo známky hemoragických poruch. 15. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci koagulace).

    16. Anamnéza nebo klinické podezření na mozkové metastázy nebo kompresi míchy. CT/MRI mozku je povinné (do 4 týdnů před randomizací) v případě podezření na mozkové metastázy. MRI páteře je povinné (do 4 týdnů před randomizací) v případě podezření na kompresi míchy.

    17. Anamnéza nebo důkaz na neurologickém vyšetření onemocnění centrálního nervového systému (CNS), pokud není adekvátně léčeno standardní lékařskou terapií (např. nekontrolované záchvaty).

    18. Významné traumatické poranění během 4 týdnů před randomizací. 19. Nehojící se rána, aktivní vřed nebo zlomenina kosti. Pacient s granulujícími řezy hojícími se sekundárním záměrem bez známek dehiscence obličeje nebo infekce je způsobilý, ale vyžaduje 3 týdenní vyšetření rány.

    20. Anamnéza abdominální píštěle nebo gastrointestinální perforace nebo aktivního gastrointestinálního krvácení související s léčbou VEGF během 6 měsíců před první léčbou ve studii.

    21. Současná, klinicky relevantní obstrukce střev, včetně subokluzivního onemocnění, související se základním onemocněním.

    22. Pacient s průkazem volného vzduchu v břiše, který není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem.

    23. Důkaz jakéhokoli jiného onemocnění, metabolické dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

    24. Těhotné nebo kojící ženy. 25. Účast v jiné klinické studii s jakýmkoliv intravenózním nebo perorálním zkoušeným přípravkem není povolena. Účast v chirurgické klinické studii zahrnující hypertermickou chemoterapii (HIPEC) během chirurgického zákroku je však povolena.

    26. Pacient neschopný spolknout perorálně podaný lék a pacient s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s vstřebáváním studovaného léku.

    27. Pacient se známou kontraindikací nebo nekontrolovanou přecitlivělostí na složky paklitaxelu, karboplatiny, niraparibu, bevacizumabu nebo jejich pomocných látek.

    28. Imunokompromitovaný pacient, např. se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C) kvůli riziku přenosu infekce krví nebo jinými tělesnými tekutinami nebo pacientem, o kterém je známo, že je sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

    29. Účastník má závažnou, nekontrolovanou zdravotní poruchu, nezhoubné systémové onemocnění nebo aktivní, nekontrolovanou infekci. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nekontrolovanou závažnou záchvatovou poruchu, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly nebo jakoukoli psychiatrickou poruchu, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.