Niraparib con beVAcizumab dopo citoriduzione completa in pazienti con carcinoma ovarico (NIRVANA-1)

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, il paziente deve soddisfare i seguenti criteri:

1. Paziente di sesso femminile ≥ 18 anni di età.
2. Consenso informato firmato e capacità di rispettare il trattamento e il follow-up.

3. Paziente con nuova diagnosi, a. Cancro ovarico, carcinoma peritoneale primario e/o carcinoma delle tube di Falloppio, b. Confermato istologicamente (basato su reperti istopatologici locali):

   • sieroso di alto grado o

   • endometrioide di alto grado (grado 2 e 3) o
   • altro carcinoma ovarico epiteliale non mucinoso e non a cellule chiare in una paziente con mutazione deleteria BRCA 1 o 2 della linea germinale, c. In fase avanzata: FIGO stadio da IIIA a IIIC della classificazione FIGO 2018.
4. Paziente sottoposto a chirurgia citoriduttiva completa in prima linea (ad es. nessuna malattia residua visibile): la paziente sarà considerata eleggibile una volta compilata e convalidata la Garanzia di Qualità ESGO in Ovarian Cancer Surgery
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Il paziente deve aver ricevuto un ciclo di carboplatino AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m²
7. Il paziente deve aver iniziato la chemioterapia del ciclo 1 entro e non oltre 6 settimane dopo l'intervento chirurgico.
8. Il paziente deve sottoporsi a una TAC torace-addome-pelvi tra l'intervento chirurgico e il Ciclo 1, senza evidenza di malattia.
9. Pazienti idonei per la chemioterapia di prima linea con platino-taxano:
10. Paziente idoneo al trattamento con bevacizumab in combinazione con chemioterapia e in mantenimento. Deve essere iniziato al secondo ciclo di chemioterapia e somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 3 settimane fino a un totale di 15 mesi.

11. Il paziente deve avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo prima del primo ciclo di chemioterapia:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN).
    • Aspartato aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ASAT/SGOT)) e alanina aminotransferasi/transaminasi sierica glutammico-piruvato (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN.
    • Creatinina sierica ≤ 1. 5 x ULN istituzionale e GFR > 50 mL/min, utilizzando una misura esatta (es. Iohexol clearance) o la formula più appropriata (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) a discrezione dello sperimentatore.
    • Paziente che non riceve farmaci anticoagulanti che ha un rapporto internazionale normalizzato (INR) ≥1,5 e un tempo di protrombina attivata (aPTT) ≥1,5 x ULN.

    L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito purché l'INR o l'APTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico del sito). Se il paziente assume anticoagulanti orali, la dose deve essere stabile per almeno due settimane al momento della randomizzazione.

12. Stick urinario per proteinuria < 2+. Se il dipstick urinario è ≥2+, la proteinuria delle 24 h deve esserlo
13. Pressione arteriosa normale o ipertensione adeguatamente trattata e controllata (pressione arteriosa sistolica ≤ 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≤ 90 mmHg).
14. Il campione di tumore incorporato in paraffina fissata in formalina (FFPE) dal tumore primario deve essere disponibile per il test BRCA locale e, se possibile, per il test HRD (facoltativo).
15. Per i paesi in cui ciò si applicherà a: un soggetto sarà idoneo per la randomizzazione in questo studio solo se affiliato o beneficiario di una categoria di previdenza sociale.

Criteri di esclusione:

• 1. Paziente con adenocarcinoma a cellule chiare o carcinosarcoma, origine non epiteliale del tumore ovarico, della tuba di Falloppio o del tumore peritoneale (es. tumori a cellule germinali).

  2. Tumore ovarico a basso potenziale maligno (ad es. tumore borderline) o carcinoma mucinoso.

  3. Paziente con diagnosi, rilevamento o trattamento di un altro tipo di cancro ≤ 3 anni prima dell'inizio della terapia del protocollo (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle e del cancro cervicale in situ che è stato trattato in modo definitivo e sincrono di grado 1 stadio 1 endometriale) La paziente con anamnesi di carcinoma mammario primario triplo negativo può essere idonea a condizione che abbia completato il suo trattamento antitumorale definitivo più di 3 anni fa e che rimanga libera dalla malattia da carcinoma mammario prima dell'inizio del trattamento in studio.

  4. Pazienti con adenocarcinoma sieroso o a cellule chiare sincrono di alto grado o carcinosarcoma dell'endometrio non sono ammissibili.

  5. Paziente con storia di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta. 6. Pazienti sottoposti a radioterapia entro 6 settimane prima del trattamento in studio. 7. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico. 8. Qualsiasi precedente trattamento con inibitore di PARP. 9. Somministrazione di altri farmaci chemioterapici simultanei - tranne durante una procedura HIPEC con cisplatino presso PDS, qualsiasi altra terapia antitumorale o terapia ormonale antineoplastica o radioterapia simultanea durante il periodo di trattamento di prova (la terapia ormonale sostitutiva è consentita così come gli antiemetici steroidei).

  10. Uso cronico attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la randomizzazione) di aspirina > 325 mg/giorno.

  11. Storia precedente di crisi ipertensive (grado CTC-AE 4) o encefalopatia ipertensiva.

  12. Clinicamente significativo (ad es. attivo) malattie cardiovascolari, tra cui:

  • Infarto del miocardio o angina instabile entro ≤ 6 mesi dalla randomizzazione,
  • New York Heart Association (NYHA) insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di grado ≥ 2,
  • Aritmia cardiaca scarsamente controllata nonostante i farmaci (i pazienti con fibrillazione atriale a frequenza controllata sono idonei) o qualsiasi reperto anomalo clinicamente significativo all'ECG a riposo.

  • Grado di malattia vascolare periferica ≥ 3 (ad es. sintomatico e interferente con le attività della vita quotidiana [ADL] che richiedono riparazione o revisione).

    13. Pregresso incidente cerebro-vascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), emorragia subaracnoidea (SAH) o sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).

    14. Anamnesi o evidenza di disturbi emorragici. 15. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia (in assenza di coagulazione).

    16. Anamnesi o sospetto clinico di metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. La TC/MRI del cervello è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospetta metastasi cerebrale. La risonanza magnetica spinale è obbligatoria (entro 4 settimane prima della randomizzazione) in caso di sospetta compressione del midollo spinale.

    17. Anamnesi o evidenza all'esame neurologico di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non sia adeguatamente trattata con terapia medica standard (ad es. convulsioni incontrollate).

    18. Lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. 19. Ferita che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea. Il paziente con incisioni di granulazione che guariscono per seconda intenzione senza evidenza di deiscenza facciale o infezione è idoneo ma richiede 3 esami settimanali della ferita.

    20. Storia di fistola addominale correlata alla terapia con VEGF o perforazione gastrointestinale o sanguinamento gastrointestinale attivo nei 6 mesi precedenti il ​​primo trattamento in studio.

    21. Ostruzione intestinale in corso, clinicamente rilevante, inclusa la malattia sub-occlusiva, correlata alla malattia di base.

    22. Paziente con evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente.

    23. Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o mette il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

    24. Donne in gravidanza o in allattamento. 25. Non è consentita la partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi prodotto sperimentale per via endovenosa o orale. Tuttavia, è consentita la partecipazione a uno studio clinico chirurgico che includa la chemioterapia ipertermica (HIPEC) durante la procedura chirurgica.

    26. Paziente incapace di deglutire il farmaco somministrato per via orale e paziente con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.

    27. Paziente con controindicazione nota o ipersensibilità incontrollata ai componenti di paclitaxel, carboplatino, niraparib, bevacizumab o loro eccipienti.

    28. Paziente immunocompromesso, ad es. con epatite attiva nota (es. Epatite B o C) a causa del rischio di trasmissione dell'infezione attraverso il sangue o altri fluidi corporei o paziente che è noto per essere sierologicamente positivo al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    29. Il partecipante ha un disturbo medico grave e incontrollato, una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.