Niraparib con beVAcizumab después de citorreducción completa en pacientes con cáncer de ovario (NIRVANA-1)

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, el paciente debe cumplir los siguientes criterios:

1. Paciente mujer ≥ 18 años de edad.
2. Consentimiento informado firmado y capacidad para cumplir con el tratamiento y seguimiento.

3. Paciente con diagnóstico reciente, a. Cáncer de ovario, cáncer peritoneal primario y/o cáncer de las trompas de Falopio, b. Confirmado histológicamente (basado en hallazgos histopatológicos locales):

   • seroso de alto grado o

   • endometrioide de alto grado (grado 2 y 3) o
   • otro cáncer de ovario epitelial no mucinoso y de células no claras en un paciente con mutación nociva de línea germinal BRCA 1 o 2, c. En una etapa avanzada: FIGO etapa IIIA a IIIC de la clasificación FIGO 2018.
4. Paciente que se ha sometido a una cirugía citorreductora completa de primera línea (es decir, sin enfermedad residual visible): La paciente se considerará elegible una vez que se haya llenado y validado el ESGO Quality Assurance in Ovarian Cancer Surgery
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
6. El paciente debe haber recibido un ciclo de carboplatino AUC 5-6 + paclitaxel 175 mg/m²
7. El paciente debe haber comenzado la quimioterapia del ciclo 1 a más tardar 6 semanas después de la cirugía.
8. El paciente debe tener una tomografía computarizada de tórax-abdomen-pelvis entre la cirugía y el Ciclo 1, sin evidencia de enfermedad.
9. Paciente elegible para quimioterapia de primera línea con platino y taxanos:
10. Paciente elegible para tratamiento con bevacizumab en combinación con quimioterapia y en mantenimiento. Debe iniciarse en el segundo ciclo de quimioterapia y administrarse a una dosis de 15 mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 15 meses.

11. El paciente debe tener una función normal de órganos y médula ósea antes del primer ciclo de quimioterapia:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
    • Aspartato aminotransferasa/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ASAT/SGOT)) y alanina aminotransferasa/transaminasa sérica de piruvato glutámico (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x LSN.
    • Creatinina sérica ≤ 1. 5 x ULN institucional y GFR > 50 mL/min, utilizando una medida exacta (es decir, aclaramiento de iohexol) o la fórmula más adecuada (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) a criterio del investigador.
    • Paciente que no recibe medicación anticoagulante que tiene un Índice Internacional Normalizado (INR) ≥1,5 y un Tiempo de Protrombina Activada (aPTT) ≥1,5 x LSN.

    Se permite el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis completas siempre que el INR o el TTPA se encuentren dentro de los límites terapéuticos (según el estándar médico del centro). Si el paciente toma anticoagulantes orales, la dosis debe ser estable durante al menos dos semanas en el momento de la aleatorización.

12. Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva de orina es ≥2+, se debe determinar la proteinuria de 24 horas.
13. Presión arterial normal o hipertensión arterial adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
14. La muestra de tumor fijada en formalina e incrustada en parafina (FFPE) del cáncer primario debe estar disponible para las pruebas locales de BRCA y, si es posible, para las pruebas de HRD (opcional).
15. Para los países donde esto se aplicará: un sujeto será elegible para la aleatorización en este estudio solo si está afiliado o es beneficiario de una categoría de seguridad social.

Criterio de exclusión:

• 1. Paciente con adenocarcinoma de células claras o carcinosarcoma, origen no epitelial del tumor de ovario, la trompa de Falopio o el tumor peritoneal (es decir, tumores de células germinales).

  2. Tumor de ovario de bajo potencial maligno (p. tumor borderline) o carcinoma mucinoso.

  3. Paciente con diagnóstico, detección o tratamiento de otro tipo de cáncer ≤ 3 años antes de iniciar la terapia del protocolo (excepto carcinoma basocelular o epidermoide de piel y cáncer de cérvix in situ que haya sido tratado definitivamente y sincrónico grado 1 estadio 1 cáncer de endometrio) La paciente con antecedentes de cáncer de mama primario triple negativo puede ser elegible siempre que haya completado su tratamiento anticanceroso definitivo hace más de 3 años y permanezca libre de cáncer de mama antes del inicio del tratamiento del estudio.

  4. El paciente con adenocarcinoma o carcinosarcoma de endometrio seroso o de células claras sincrónico de alto grado no es elegible.

  5. Paciente con antecedentes de síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda. 6. Paciente que recibe radioterapia dentro de las 6 semanas anteriores al tratamiento del estudio. 7. Trasplante alogénico de médula ósea previo. 8. Cualquier tratamiento previo con inhibidor de PARP. 9. Administración de otros medicamentos quimioterapéuticos simultáneos, excepto durante un procedimiento HIPEC con cisplatino en PDS, cualquier otra terapia contra el cáncer o terapia hormonal antineoplásica, o radioterapia simultánea durante el período de tratamiento del ensayo (se permite la terapia de reemplazo hormonal al igual que los antieméticos esteroides).

  10. Uso crónico actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la aleatorización) de aspirina > 325 mg/día.

  11. Historia previa de crisis hipertensiva (CTC-AE grado 4) o encefalopatía hipertensiva.

  12. Clínicamente significativo (p. ej., activo) enfermedad cardiovascular, incluyendo:

  • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de ≤ 6 meses de la aleatorización,
  • New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) ≥ grado 2,
  • Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación (los pacientes con fibrilación auricular de frecuencia controlada son elegibles) o cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en el ECG en reposo.

  • Enfermedad vascular periférica grado ≥ 3 (p. sintomáticos e interfiriendo con las actividades de la vida diaria [AVD] que requieren reparación o revisión).

    13. Accidente cerebrovascular previo (CVA), ataque isquémico transitorio (TIA), hemorragia subaracnoidea (HSA) o síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).

    14. Historia o evidencia de trastornos hemorrágicos. 15. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de coagulación).

    16. Historia o sospecha clínica de metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal. La TC/RM del cerebro es obligatoria (dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) en caso de sospecha de metástasis cerebrales. La resonancia magnética espinal es obligatoria (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización) en caso de sospecha de compresión de la médula espinal.

    17. Antecedentes o evidencia en el examen neurológico de enfermedad del sistema nervioso central (SNC), a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar (p. convulsiones no controladas).

    18. Lesión traumática importante durante las 4 semanas previas a la aleatorización. 19 Herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea. Los pacientes con incisiones de granulación que cicatrizan por segunda intención sin evidencia de dehiscencia facial o infección son elegibles pero requieren 3 exámenes semanales de la herida.

    20. Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal o hemorragia gastrointestinal activa relacionada con la terapia con VEGF en los 6 meses anteriores al primer tratamiento del estudio.

    21. Obstrucción intestinal clínicamente relevante actual, incluida la enfermedad suboclusiva, relacionada con una enfermedad subyacente.

    22. Paciente con evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

    23. Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, resultado del examen físico o resultado de laboratorio que dé una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

    24. Mujeres embarazadas o lactantes. 25 No se permite la participación en otro estudio clínico con cualquier producto de investigación intravenoso u oral. Sin embargo, se permite la participación en un estudio clínico quirúrgico que incluya quimioterapia hipertérmica (HIPEC) durante el procedimiento quirúrgico.

    26. Paciente incapaz de tragar la medicación administrada por vía oral y paciente con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.

    27. Paciente con contraindicación conocida o hipersensibilidad no controlada a los componentes de paclitaxel, carboplatino, niraparib, bevacizumab o sus excipientes.

    28. Paciente inmunocomprometido, p. ej., con hepatitis activa conocida (es decir, Hepatitis B o C) debido al riesgo de transmisión de la infección a través de la sangre u otros fluidos corporales o paciente que se sabe que es serológicamente positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    29. El participante tiene un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener un consentimiento informado.