Niraparib mit BeVAcizumab nach vollständiger Zytoreduktion bei Patientinnen mit Eierstockkrebs (NIRVANA-1)

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie sollte der Patient die folgenden Kriterien erfüllen:

1. Patientin ≥ 18 Jahre alt.
2. Unterschriebene Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Einhaltung der Behandlung und Nachsorge.

3. Patient mit neu diagnostizierter, a. Eierstockkrebs, primärer Bauchfellkrebs und/oder Eileiterkrebs, b. Histologisch bestätigt (basierend auf lokalen histopathologischen Befunden):

   • hochgradig serös oder

   • hochgradiges Endometrioid (Grad 2 und 3) oder
   • anderer epithelialer, nicht muzinöser und nicht klarzelliger Eierstockkrebs bei einer Patientin mit Keimbahn-BRCA-1- oder -2-schädlicher Mutation, c. In einem fortgeschrittenen Stadium: FIGO Stufe IIIA bis IIIC der FIGO-Klassifikation 2018.
4. Patient, der sich einer vollständigen zytoreduktiven Operation an vorderster Front unterzogen hat (d. h. keine sichtbare Resterkrankung): Die Patientin gilt als förderfähig, sobald die ESGO-Qualitätssicherung in der Ovarialkarzinomchirurgie ausgefüllt und validiert wurde
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Der Patient muss einen Zyklus mit Carboplatin AUC 5-6 + Paclitaxel 175 mg/m² erhalten haben
7. Der Patient muss spätestens 6 Wochen nach der Operation mit der Chemotherapie in Zyklus 1 begonnen haben.
8. Der Patient muss zwischen der Operation und Zyklus 1 einen Thorax-Abdomen-Becken-CT-Scan ohne Anzeichen einer Krankheit haben.
9. Patient, der für eine Platin-Taxan-Erstlinien-Chemotherapie geeignet ist:
10. Patient, der für eine Behandlung mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie und in Erhaltungstherapie geeignet ist. Es muss mit dem zweiten Chemotherapiezyklus begonnen werden und in einer Dosis von 15 mg/kg alle 3 Wochen bis zu insgesamt 15 Monaten verabreicht werden.

11. Der Patient muss vor dem ersten Zyklus der Chemotherapie eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l.
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
    • Aspartat-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (ASAT/SGOT)) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x ULN.
    • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x institutioneller ULN und GFR > 50 ml/min, durch Verwendung einer genauen Messung (d. h. Iohexol-Clearance) oder die am besten geeignete Formel (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) nach Ermessen des Prüfarztes.
    • Patient, der keine gerinnungshemmenden Medikamente erhält und eine International Normalized Ratio (INR) ≥ 1,5 und eine Aktivierte ProThrombinzeit (aPTT) ≥ 1,5 x ULN aufweist.

    Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange INR oder APTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegen (gemäß medizinischem Standard vor Ort). Wenn der Patient orale Antikoagulanzien erhält, muss die Dosis zum Zeitpunkt der Randomisierung für mindestens zwei Wochen stabil sein.

12. Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Wenn der Urinteststreifen ≥2+ ist, muss eine 24-Stunden-Proteinurie vorliegen
13. Normaler Blutdruck oder angemessen behandelter und kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg).
14. Eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe des Primärtumors muss für lokale BRCA-Tests und, wenn möglich, HRD-Tests (optional) verfügbar sein.
15. Für Länder, in denen dies gilt: Ein Proband kommt nur dann für eine Randomisierung in dieser Studie infrage, wenn er entweder einer Sozialversicherungskategorie angehört oder Anspruch darauf hat.

Ausschlusskriterien:

• 1. Patientin mit klarzelligem Adenokarzinom oder Karzinosarkom, nicht-epithelialem Ursprung des Ovarialtumors, des Eileiters oder des Peritonealtumors (d. h. Keimzelltumoren).

  2. Eierstocktumor mit geringem bösartigem Potenzial (z. B. Borderline-Tumor) oder muzinöses Karzinom.

  3. Patient mit einer Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Krebsart ≤ 3 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Gebärmutterhalskrebs in situ, der definitiv behandelt wurde und synchron Grad 1 Stadium 1 Endometriumkarzinom) Eine Patientin mit primär dreifach negativem Brustkrebs in der Vorgeschichte kann förderfähig sein, vorausgesetzt, sie hat ihre endgültige Krebsbehandlung vor mehr als 3 Jahren abgeschlossen und bleibt vor Beginn der Studienbehandlung brustkrebsfrei.

  4. Patienten mit synchronem hochgradigem serösem oder klarzelligem Adenokarzinom oder Karzinosarkom des Endometriums sind nicht förderfähig.

  5. Patient mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie in der Vorgeschichte. 6. Patient, der innerhalb von 6 Wochen vor der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhält. 7. Frühere allogene Knochenmarktransplantation. 8. Jede frühere Behandlung mit PARP-Inhibitor. 9. Verabreichung anderer gleichzeitiger Chemotherapeutika – außer während eines HIPEC-Verfahrens mit Cisplatin bei PDS, einer anderen Antikrebstherapie oder antineoplastischen Hormontherapie oder gleichzeitiger Strahlentherapie während des Studienbehandlungszeitraums (eine Hormonersatztherapie ist ebenso zulässig wie Steroid-Antiemetika).

  10. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der Randomisierung) chronische Einnahme von Aspirin > 325 mg/Tag.

  11. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise (CTC-AE Grad 4) oder hypertensiver Enzephalopathie.

  12. Klinisch signifikant (z. B. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von ≤ 6 Monaten nach Randomisierung,
  • New York Heart Association (NYHA) dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 (CHF),
  • Schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen trotz Medikation (Patienten mit frequenzgesteuertem Vorhofflimmern sind geeignet) oder klinisch signifikante anormale Befunde im Ruhe-EKG.

  • Periphere Gefäßerkrankung Grad ≥ 3 (z. B. symptomatisch und störend bei Aktivitäten des täglichen Lebens [ADL], die eine Reparatur oder Überarbeitung erfordern).

    13. Früherer zerebrovaskulärer Unfall (CVA), transiente ischämische Attacke (TIA), Sub-Arachnoidalblutung (SAH) oder posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).

    14. Vorgeschichte oder Hinweise auf hämorrhagische Störungen. fünfzehn. Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer signifikanten Koagulopathie (bei fehlender Gerinnung).

    16. Vorgeschichte oder klinischer Verdacht auf Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression. CT/MRT des Gehirns ist obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung) bei Verdacht auf Hirnmetastasen. Bei Verdacht auf eine Rückenmarkskompression ist eine spinale MRT obligatorisch (innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung).

    17. Anamnese oder Nachweis einer neurologischen Untersuchung einer Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie wird angemessen mit einer medizinischen Standardtherapie behandelt (z. unkontrollierte Anfälle).

    18. Signifikante traumatische Verletzung während 4 Wochen vor der Randomisierung. 19. Nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder Knochenbruch. Patienten mit sekundär verheilten granulierenden Schnitten ohne Anzeichen einer Gesichtsdehiszenz oder Infektion sind förderfähig, erfordern jedoch 3 wöchentliche Wunduntersuchungen.

    20. Anamnese einer mit der VEGF-Therapie in Zusammenhang stehenden Bauchfistel oder gastrointestinalen Perforation oder aktiver gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.

    21. Aktuelle, klinisch relevante Darmobstruktion, einschließlich subokklusiver Erkrankung, im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung.

    22. Patient mit Anzeichen von freier Bauchluft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann.

    23. Hinweise auf andere Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.

    24. Schwangere oder stillende Frauen. 25. Die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem intravenösen oder oralen Prüfprodukt ist nicht erlaubt. Die Teilnahme an einer chirurgischen klinischen Studie einschließlich hyperthermischer Chemotherapie (HIPEC) während des chirurgischen Eingriffs ist jedoch zulässig.

    26. Patient, der nicht in der Lage ist, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patient mit Magen-Darm-Störungen, die wahrscheinlich die Aufnahme des Studienmedikaments beeinträchtigen.

    27. Patient mit bekannter Kontraindikation oder unkontrollierter Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Paclitaxel, Carboplatin, Niraparib, Bevacizumab oder deren Hilfsstoffe.

    28. Immungeschwächter Patient, z. B. mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) aufgrund des Risikos einer Übertragung der Infektion durch Blut oder andere Körperflüssigkeiten oder bei Patienten, die bekanntermaßen serologisch positiv auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

    29. Der Teilnehmer hat eine schwere, unkontrollierte medizinische Störung, eine nicht bösartige systemische Erkrankung oder eine aktive, unkontrollierte Infektion. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder jede psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet.