Niraparib z beVAcyzumabem po całkowitej cytoredukcji u chorych na raka jajnika (NIRVANA-1)

Kryteria przyjęcia:

W celu włączenia do badania pacjent powinien spełniać następujące kryteria:

1. Pacjentka w wieku ≥ 18 lat.
2. Podpisana świadoma zgoda i zdolność do przestrzegania leczenia i obserwacji.

3. Pacjent z nowo zdiagnozowanym, a. Rak jajnika, pierwotny rak otrzewnej i/lub rak jajowodu, b. Potwierdzone histologicznie (na podstawie lokalnych wyników badań histopatologicznych):

   • wysokiej jakości surowica lub

   • endometrioid wysokiego stopnia (stopień 2 i 3) lub
   • inny nabłonkowy nieśluzowy i niejasnokomórkowy rak jajnika u pacjentki ze szkodliwą mutacją germinalną BRCA 1 lub 2, c. Na zaawansowanym etapie: FIGO etapy IIIA do IIIC klasyfikacji FIGO 2018.
4. Pacjent po pierwszej pierwszej, kompletnej operacji cytoredukcyjnej (tj. brak widocznej choroby resztkowej): pacjentka zostanie uznana za kwalifikującą się po wypełnieniu i zatwierdzeniu formularza Zapewnienia Jakości ESGO w chirurgii raka jajnika
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
6. Pacjent musiał otrzymać jeden cykl karboplatyny AUC 5-6 + paklitaksel 175 mg/m²
7. Pacjent musi rozpocząć chemioterapię cyklu 1 nie później niż 6 tygodni po operacji.
8. Pacjent musi mieć wykonane tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy między operacją a cyklem 1, bez oznak choroby.
9. Pacjent kwalifikujący się do pierwszego rzutu chemioterapii platyną-taksanem:
10. Pacjent kwalifikujący się do leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią iw leczeniu podtrzymującym. Leczenie należy rozpocząć w drugim cyklu chemioterapii i podawać w dawce 15 mg/kg mc. co 3 tygodnie do łącznie 15 miesięcy.

11. Przed pierwszym cyklem chemioterapii pacjent musi mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l.
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l.
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce.
    • aminotransferaza asparaginianowa/transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (ASAT/SGOT) i aminotransferaza alaninowa/transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy (ALAT/SGPT)) ≤ 2,5 x GGN.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce i GFR > 50 ml/min, przy użyciu dokładnego pomiaru (tj. klirens joheksolu) lub najbardziej odpowiedni wzór (Jeliffe, Cockroft Gault, MDRD, CKD-EPI) według uznania badacza.
    • Pacjent nieotrzymujący leków przeciwzakrzepowych z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym (INR) ≥1,5 i aktywowanym czasem protrombinowym (aPTT) ≥1,5 x GGN.

    Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub APTT mieszczą się w granicach terapeutycznych (zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi). Jeśli pacjent przyjmuje doustne leki przeciwzakrzepowe, dawka musi być stabilna przez co najmniej dwa tygodnie w momencie randomizacji.

12. Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Jeśli wynik testu paskowego moczu wynosi ≥2+, musi być 24-godzinny białkomocz
13. Prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≤ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≤ 90 mmHg).
14. Próbka guza utrwalona w formalinie zatopiona w parafinie (FFPE) z raka pierwotnego musi być dostępna do lokalnego badania BRCA i, jeśli to możliwe, badania HRD (opcjonalnie).
15. W przypadku krajów, w których będzie to miało zastosowanie: uczestnik będzie kwalifikował się do randomizacji w tym badaniu tylko wtedy, gdy jest członkiem lub beneficjentem kategorii zabezpieczenia społecznego.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Pacjentka z jasnokomórkowym gruczolakorakiem lub rakiem mięsakiem, nienabłonkowym pochodzeniem guza jajnika, jajowodu lub otrzewnej (tj. guzy zarodkowe).

  2. Guz jajnika o niskim potencjale złośliwości (np. guz graniczny) lub rak śluzowy.

  3. Pacjent z rozpoznaniem, wykryciem lub leczeniem innego rodzaju nowotworu ≤ 3 lata przed rozpoczęciem terapii według protokołu (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry i raka szyjki macicy in situ, który został ostatecznie wyleczony i synchroniczny stopień 1 stopień 1 rak endometrium) Pacjentka z wywiadem pierwotnego potrójnie ujemnego raka piersi może się kwalifikować, pod warunkiem, że zakończyła ostateczne leczenie przeciwnowotworowe ponad 3 lata temu i pozostaje wolna od raka piersi przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  4. Pacjentka z synchronicznym surowiczym lub jasnokomórkowym gruczolakorakiem lub rakiem endometrium o wysokim stopniu złośliwości nie kwalifikuje się.

  5. Pacjent z zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową w wywiadzie. 6. Pacjent otrzymujący radioterapię w ciągu 6 tygodni przed badanym leczeniem. 7. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego. 8. Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP. 9. Jednoczesne podawanie innych leków chemioterapeutycznych – z wyjątkiem procedury HIPEC z cisplatyną w PDS, jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej lub przeciwnowotworowej hormonoterapii lub jednoczesnej radioterapii w okresie leczenia próbnego (dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza oraz sterydowe leki przeciwwymiotne).

  10. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed randomizacją) przewlekłe stosowanie aspiryny > 325 mg/dobę.

  11. Przełom nadciśnieniowy w wywiadzie (stopień 4 wg CTC-AE) lub encefalopatia nadciśnieniowa.

  12. Klinicznie istotne (np. czynna) choroba układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ≤ 6 miesięcy od randomizacji,
  • New York Heart Association (NYHA) ≥ stopnia 2 zastoinowa niewydolność serca (CHF),
  • Źle kontrolowana arytmia serca pomimo leków (kwalifikują się pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym częstością) lub jakiekolwiek istotne klinicznie nieprawidłowości w spoczynkowym EKG.

  • Stopień choroby naczyń obwodowych ≥ 3 (np. objawowe i utrudniające codzienne czynności [ADL] wymagające naprawy lub rewizji).

    13. Przebyty incydent mózgowo-naczyniowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), krwotok podpajęczynówkowy (SAH) lub zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).

    14. Historia lub dowody zaburzeń krwotocznych. 15. Dowody skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku koagulacji).

    16. Historia lub kliniczne podejrzenie przerzutów do mózgu lub ucisku na rdzeń kręgowy. CT/MRI mózgu jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) w przypadku podejrzenia przerzutów do mózgu. MRI kręgosłupa jest obowiązkowe (w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) w przypadku podejrzenia ucisku rdzenia kręgowego.

    17. Wywiad lub dowody po badaniu neurologicznym choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), chyba że jest ona odpowiednio leczona standardową terapią medyczną (np. niekontrolowane drgawki).

    18. Znaczący uraz urazowy w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. 19. Niegojąca się rana, aktywny wrzód lub złamanie kości. Pacjent z nacięciami ziarninującymi gojącymi się wtórnie, bez oznak rozejścia się twarzy lub infekcji, kwalifikuje się, ale wymaga 3 cotygodniowych badań rany.

    20. Przetoka brzuszna lub perforacja przewodu pokarmowego związana z terapią VEGF w wywiadzie lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym leczeniem.

    21. Aktualna, klinicznie istotna niedrożność jelit, w tym choroba podokluzyjna, związana z chorobą podstawową.

    22. Pacjent z objawami wolnego powietrza w jamie brzusznej, którego nie można wyjaśnić paracentezą lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym.

    23. Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

    24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. 25. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z jakimkolwiek badanym produktem podawanym dożylnie lub doustnie jest niedozwolone. Dozwolony jest jednak udział w chirurgicznym badaniu klinicznym obejmującym chemioterapię w hipertermii (HIPEC) podczas zabiegu chirurgicznego.

    26. Pacjent niezdolny do połknięcia podanego doustnie leku i pacjent z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.

    27. Pacjent ze znanym przeciwwskazaniem lub niekontrolowaną nadwrażliwością na składniki paklitakselu, karboplatyny, niraparybu, bewacyzumabu lub ich substancje pomocnicze.

    28. Pacjent z obniżoną odpornością, np. ze znanym czynnym zapaleniem wątroby (tj. Wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ryzyko przeniesienia zakażenia przez krew lub inne płyny ustrojowe lub pacjenta, o którym wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

    29. Uczestnik ma poważne, niekontrolowane zaburzenie medyczne, niezłośliwą chorobę ogólnoustrojową lub aktywną, niekontrolowaną infekcję. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody.