Studie k určení, zda je chemoterapie, bevazicumab a atezolizumab lepší než samotná chemoterapie u pacientů s pokročilou rakovinou jater

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být starší 18 let

• Pacient musí mít v místní laboratoři histologicky potvrzenou diagnózu kombinovaného hepatocelulárního karcinomu-cholangiokarcinomu (cHCC-CC) na základě klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) 2019, včetně klasického typu a intermediárního karcinomu

  • Klasický typ definuje primární karcinom jater s jednoznačnými rysy diferenciace HCC i CC v rámci stejných nádorů při rutinní histopatologii s hematoxylinem a eosinem bez ohledu na podíl každé pozorované histologie
  • Intermediární buněčný karcinom definuje rakoviny s bifenotypovou diferenciací, ve kterých mají buňky morfologický intermediát mezi hepatocyty a cholangiocyty. Karcinom intermediárních buněk může být spojen s expresí jak hepatocytárních, tak cholangiocytárních markerů. Odlišné HCC a CC vznikající ve stejných játrech, fibrolamelární HCC, morfologicky typické HCC pouze s imunohistochemickou expresí keratinu nebo jiných cholangiocytárních markerů nebo morfologicky typické CC pouze s imunohistochemickou expresí hepatocytárních markerů budou vyloučeny
  • POZNÁMKA: Lokální patologický přehled představuje adekvátní dokumentaci histologie pro počáteční zařazení do studie a léčbu
• Pacient musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Pacient musí mít onemocnění, které je neresekovatelné nebo metastatické
• Pacient musí být Child Pugh třídy A

• Pacienti s předchozí lokoregionální terapií jsou způsobilí, pokud jsou splněny následující podmínky:

  • Předchozí lokoregionální terapie včetně chirurgické resekce, chemoembolizace, radioterapie nebo ablace byla dokončena > 4 týdny před randomizací
  • Léčená cílová léze se zvětšila o > 25 % nebo cílová léze nebyla léčena lokoregionální terapií
  • Pacienti léčení paliativní radioterapií kvůli symptomům musí mít dokončenou radioterapii > 7 dní před randomizací a cílová léze nesmí být léčenou lézí
• Pacient musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas. Za způsobilé budou považováni i pacienti se sníženou rozhodovací schopností (IDMC), kteří mají k dispozici zákonného zástupce (LAR) nebo pečovatele a/nebo člena rodiny.
• Leukocyty >= 3 000/mcL (musí být získány =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL (musí být získán =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (Pacient může dostat transfuzi, aby splnil toto kritérium) (musí být získán =< 14 dní před randomizací podle protokolu)
• Krevní destičky >= 80 000/mcL (musí být získáno =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Celkový bilirubin =< 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (musí být získáno =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 5,0 x institucionální ULN (musí být získáno =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Kreatinin =< 1,5 x institucionální ULN (musí být získán =< 14 dní před randomizací protokolu)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 x institucionální ULN (pro pacienty, kteří nedostávají antikoagulační léčbu) (musí být získán = < 14 dní před randomizací podle protokolu). U pacientů, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, musí být pacient na stabilním antikoagulačním režimu
• Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od randomizace
• U pacientů s prokázanou předchozí nebo aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) (pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B [HBsAg] a/nebo pozitivní test na celkové jádrové protilátky viru hepatitidy B [HBcAb] při screeningu) musí být pacient na supresivní léčbě po dobu alespoň 2 týdnů před randomizací a ochotni pokračovat v antivirové léčbě po dobu trvání studie
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacient musí mít měřitelné onemocnění. Základní měření a vyhodnocení všech lokalizací onemocnění musí být provedeno do 4 týdnů před randomizací
• Pacienti s neléčenými nebo neúplně léčenými varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení musí podstoupit esofagogastroduodenoscopy (EGD) a všechny velikosti varixů (od malých po velké) musí být před randomizací vyšetřeny a léčeny podle místní standardní péče. Pacienti, kteří podstoupili EGD během 6 měsíců před randomizací, nemusí postup opakovat

Kritéria vyloučení:

• Pacient nesmí mít v předchozí anamnéze systémovou léčbu cHCC-CC

• Pacientka nesmí být těhotná nebo kojit z důvodu možného poškození nenarozeného plodu a možného rizika nežádoucích účinků u kojených dětí při používaných léčebných režimech.

  • Všechny pacientky ve fertilním věku musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do 14 dnů před randomizací, aby se vyloučilo těhotenství
  • Pacient ve fertilním věku je definován jako kdokoli, bez ohledu na sexuální orientaci nebo na to, zda prodělal podvázání vejcovodů, kdo splňuje následující kritéria: 1) v určitém okamžiku dosáhl menarche, 2) nepodstoupil hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících)
• Pacient nesmí očekávat, že počne nebo zplodí děti tím, že se zdrží pohlavního styku nebo bude používat uznávanou a účinnou metodu(y) antikoncepce během protokolární léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce protokolární léčby. Akceptované a účinné metody antikoncepce zahrnují metody s mírou selhání < 1 % za rok, včetně oboustranného podvázání vejcovodů, mužské sterilizace, hormonální antikoncepce, která brání ovluaci, nitroděložních tělísek uvolňujících hormonální a měděných nitroděložních tělísek. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce
• Pacient nesmí mít nové nebo progresivní mozkové metastázy (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeální onemocnění
• Pacienti nesmí mít laboratorní průkaz aktivní koinfekce HBV (pozitivní HBsAg test) a viru hepatitidy C (HCV) (detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]). Pacienti s infekcí HCV v anamnéze, kteří jsou však negativní na HCV RNA pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR), budou považováni za neinfikované HCV
• Pacient nesmí mít předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně nebo solidního orgánu
• Pacient nesmí mít v anamnéze idiopatickou plicní fibrózu, organizující se pneumonii, polékovou pneumonitidu nebo idiopatickou pneumonitidu nebo známky aktivní pneumonitidy na základním vyšetření hrudníku pomocí počítačové tomografie

• Pacient nesmí mít aktivní nebo v anamnéze autoimunitní onemocnění nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjogrenova syndromu , Guillain-Barre syndrom nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni), pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Nedochází k akutním exacerbacím základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy
• Pacient nesmí být dříve léčen terapií blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1

• Pacient nesmí být během 2 týdnů před randomizací léčen systémovými imunosupresivy (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamidem, azathioprinem, methotrexátem, thalidomidem a anti-TNF-alfa látkami), nebo předvídat potřebu systémového imunosupresiva medikace během studijní léčby, s následujícími výjimkami:

  • Pacienti, kteří dostali akutní, nízkou dávku systémového imunosupresiva nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresiva (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí
  • Vhodné jsou pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např.
• Pacient nesmí mít před randomizací nedostatečně kontrolovanou arteriální hypertenzi (definovanou jako systolický krevní tlak (BP) >= 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Pacienti mohou užívat antihypersenzitivní léky, aby splnili a udrželi tato kritéria
• Pacient nesmí mít významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou trombózu periferních tepen) během 6 měsíců před randomizací
• Pacient nemusí mít v anamnéze břišní nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální (GI) perforaci nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před randomizací
• Pacient nesmí mít žádné známky krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)

• Pacient nesmí mít nekontrolovanou bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít v době randomizace stabilní režim

  • U pacientů se symptomatickými lézemi (např. kostními metastázami nebo metastázami způsobujícími impingement nervů), kteří jsou přístupní paliativní radioterapii, je třeba před randomizací léčit. Pacienti musí být před randomizací zotaveni z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení
  • U pacientů s asymptomatickými metastatickými lézemi, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastáza, která není v současné době spojena s kompresí míchy), musí být před randomizací zvážena lokoregionální terapie, pokud je to vhodné.
• Pacient nesmí mít nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji). Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX) jsou povoleni
• Pacient nesmí mít aktivní tuberkulózu
• Pacient nesmí během 4 týdnů před randomizací podstoupit žádný větší chirurgický zákrok, jiný než za účelem stanovení diagnózy, nebo očekávat, že během studie bude potřebovat velký chirurgický zákrok.
• Pacient nesmí mít žádné jiné onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který by kontraindikoval použití látek použitých v této studii, mohl ovlivnit interpretaci výsledků nebo by mohl pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby
• Pacient nesmí dostat žádné živé, atenuované vakcíny (např. FluMist [registrovaná ochranná známka]) během 4 týdnů před randomizací, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
• Pacient nesmí během 28 dnů před randomizací dostat žádnou hodnocenou terapii
• Pacient nesmí být léčen systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před randomizací
• Pacienti nesmí mít v anamnéze závažné alergické anafylaktické reakce na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Pacientka nesmí mít známou přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na žádnou složku lékové formy atezolizumabu
• Pacient nesmí mít známou alergii nebo přecitlivělost na žádnou složku lékové formy atezolizumab a bevacizumab