Egy tanulmány annak meghatározására, hogy a kemoterápia, a bevazicumab és az atezolizumab jobb-e, mint az egyedüli kemoterápia előrehaladott májrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie

• A páciensnek szövettanilag megerősített, kombinált hepatocelluláris karcinóma-kolangiokarcinóma (cHCC-CC) diagnózisa kell, hogy legyen a helyi laboratóriumban az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2019-es osztályozása alapján, beleértve a klasszikus típusú és intermedier sejtes karcinómát is.

  • A klasszikus típus meghatározza a primer májkarcinómát, amely mind a HCC, mind a CC differenciálódás egyértelmű jellemzőit mutatja ugyanazon daganatokon belül rutin hematoxilin és eozin festéssel végzett szövettani vizsgálat során, függetlenül az egyes megfigyelt szövettani vizsgálatok arányától
  • A köztes sejtes karcinóma meghatározza a bifenotípusos differenciálódású rákot, amelyben a sejtek morfológiája a hepatociták és a kolangiociták között van. Az intermedier sejtes karcinóma összefüggésbe hozható mind a hepatocita, mind a kolangiocita markerek expressziójával. Kizárásra kerül az azonos májban keletkező, különálló HCC és CC, a fibrolamelláris HCC, a morfológiailag tipikus HCC-k, amelyekben csak a keratin vagy más kolangiocita markerek immunhisztokémiai expressziója van, vagy a morfológiailag tipikus CC-k, amelyek csak a hepatocita markerek immunhisztokémiai expresszióját tartalmazzák.
  • MEGJEGYZÉS: A helyi patológiai áttekintés megfelelő szövettani dokumentációt jelent a kezdeti vizsgálati felvételhez és kezeléshez
• A betegnek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátuszának 0-1 között kell lennie
• A betegnek olyan betegségben kell lennie, amely nem reszekálható vagy metasztatikus
• A páciensnek Child Pugh A osztályúnak kell lennie

• Azok a betegek, akik korábban lokoregionális terápiában részesültek, jogosultak a következők teljesítésére:

  • A korábbi loko-regionális terápia, beleértve a sebészeti reszekciót, kemoembolizációt, sugárterápiát vagy ablációt, több mint 4 héttel a randomizálás előtt befejeződött
  • A kezelt céllézió mérete > 25%-kal nőtt, vagy a célléziót nem kezelték loko-regionális terápiával
  • A tünetek miatt palliatív sugárterápiával kezelt betegeknek legalább 7 nappal a randomizálás előtt be kell fejezniük a sugárkezelést, és a céllézió nem lehet a kezelt lézió.
• A betegnek képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. Azok a csökkent döntéshozatali képességű (IDMC) betegek, akiknek törvényesen felhatalmazott képviselője (LAR) vagy gondozó és/vagy családtag áll rendelkezésre, szintén jogosultnak minősülnek.
• Leukociták >= 3000/mcL (=< 14 nappal a protokoll randomizálása előtt kell megszerezni)
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mcL (=< 14 nappal a protokoll randomizálása előtt kell megszerezni)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a beteg transzfúzióban részesülhet, hogy megfeleljen ennek a kritériumnak) (=< 14 nappal a protokoll randomizálása előtt kell megszerezni)
• Vérlemezkék >= 80 000/mcL (meg kell szerezni =< 14 nappal a protokoll randomizálása előtt)
• Összes bilirubin = < 3x a normál intézményi felső határ (ULN) (meg kell szerezni = < 14 nappal a protokoll randomizálása előtt)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 5,0 x intézményi ULN (meg kell szerezni = < 14 nappal a protokoll randomizálása előtt)
• Kreatinin = < 1,5 x intézményi ULN (meg kell szerezni = < 14 nappal a protokoll randomizálása előtt)
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,5 x intézményi ULN (az antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegeknél) (=< 14 nappal a protokoll randomizálása előtt kell megszerezni). Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél a betegnek stabil antikoaguláns kezelésben kell részesülnie
• Azok a humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött betegek, akik a randomizálást követő 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Azoknál a betegeknél, akiknél korábbi vagy aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és/vagy pozitív teljes hepatitis B vírus magantitest [HBcAb] teszt a szűréskor) van, a betegnek szuppresszív kezelést kell kapnia. , legalább 2 hétig a randomizálás előtt, és hajlandó folytatni az antivirális kezelést a vizsgálat időtartama alatt
• Azok a betegek, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvednek, és akiknek természetes anamnézisében vagy kezelésében nem áll fenn a potenciálisan befolyásolni a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak a vizsgálatra.
• Azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében vagy jelenlegi tünetei vannak szívbetegségben, vagy a kórelőzményben kardiotoxikus szerekkel kezeltek, klinikai kockázatértékelést kell végezni a szívműködés tekintetében a New York Heart Association funkcionális osztályozása alapján. Ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek 2B vagy jobb osztályúnak kell lenniük
• A betegnek mérhető betegséggel kell rendelkeznie. A véletlenszerű besorolást megelőző 4 héten belül el kell végezni a kiindulási méréseket és az összes betegségi hely értékelését
• A kezeletlen vagy nem teljesen kezelt, vérzéses vagy magas vérzési kockázatú varixban szenvedő betegeknél esophagogastroduodenoscopiát (EGD) kell végezni, és a véletlenszerű besorolás előtt minden méretű varixot (kistől nagyig) fel kell mérni és kezelni kell a helyi ellátási standard szerint. Azoknak a betegeknek, akiknél a randomizációt megelőző 6 hónapon belül EGD-n estek át, nem kell megismételnie az eljárást

Kizárási kritériumok:

• A betegnek nem lehet korábban szisztémás cHCC-CC-kezelése

• A beteg nem lehet terhes és nem szoptathat, mivel az alkalmazott kezelési sémák mellett a születendő magzatot károsíthatja, és a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események lehetséges kockázata.

  • Minden fogamzóképes betegnek vér- vagy vizeletvizsgálatot kell végeznie a véletlen besorolást megelőző 14 napon belül a terhesség kizárása érdekében
  • Fogamzóképes korú betegnek minősül az a személy, függetlenül attól, hogy szexuális irányultságtól vagy petevezeték-lekötésen esett-e át, aki megfelel az alábbi kritériumoknak: 1) valamikor a menarche-t elérte, 2) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 3) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzás (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképes képességet) (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja)
• A beteg nem számíthat arra, hogy a protokoll szerinti kezelés alatt és az utolsó adag protokollos kezelés után 6 hónapig fogantatásra vagy gyermeknemzésre kerüljön a szexuális közösüléstől való tartózkodás vagy elfogadott és hatékony fogamzásgátlási módszer(ek) alkalmazásával. Az elfogadott és hatékony fogamzásgátlási módszer(ek) közé tartoznak azok, amelyek sikertelenségi aránya évi 1% alatt van, ideértve a kétoldali petevezeték lekötését, a férfi sterilizálást, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlókat, a hormonokat felszabadító intrauterin eszközöket és a réz méhen belüli eszközöket. Időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és a megvonás nem megfelelő fogamzásgátlási módszer
• A betegnek nem lehetnek új vagy progresszív agyi metasztázisai (aktív agyi áttétek) vagy leptomeningealis betegségben
• A betegeknél nem lehet laboratóriumi bizonyíték a HBV (pozitív HBsAg teszt) és a hepatitis C vírus (HCV) (kimutatható HCV ribonukleinsav [RNS]) aktív társfertőzésére. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében HCV-fertőzés szerepel, de polimeráz láncreakció (PCR) alapján HCV RNS-re negatívak, HCV-vel nem fertőzöttnek tekintendők.
• A betegnek nem szabad átültetnie korábban allogén csontvelőt vagy szilárd szervet
• A páciens anamnézisében nem szerepelhet idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy a kiindulási mellkasi számítógépes tomográfiás vizsgálat során nem szerepelhet aktív tüdőgyulladás.

• A betegnek nem lehet aktív autoimmun betegsége vagy immunhiánya, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma. , Guillain-Barre szindróma vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra

  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Nem fordul elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatású vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• A beteg nem részesülhet előzetesen immunkontroll-blokkoló kezelésben, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket.

• A beteg nem részesülhet szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-alfa szereket) a randomizálást megelőző 2 héten belül, vagy előre jelezheti, hogy szisztémás immunszuppresszív kezelésre lesz szükség. gyógyszeres kezelés a vizsgálati kezelés során, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén) jogosultak.
  • Azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (pl. fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség kezelésére
• A randomizálás előtt a betegnek nem lehet nem megfelelően kontrollált artériás hipertóniája (a szisztolés vérnyomás (BP) >= 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm). A betegek túlérzékenységi gyógyszereket szedhetnek ennek a kritériumnak a teljesítése és fenntartása érdekében
• A randomizálást megelőző 6 hónapon belül a betegnek nem lehet jelentős érbetegsége (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban perifériás artériás trombózis)
• Előfordulhat, hogy a randomizálást megelőző 6 hónapon belül a betegnek nem volt hasi vagy tracheoesophagealis sipolya, gyomor-bélrendszeri (GI) perforációja vagy intraabdominalis tályogja.
• A betegnél nem állhat fenn vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia (terápiás véralvadásgátló hiányában)

• A betegnek nem lehetnek kontrollálatlan daganatos fájdalmai. A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a randomizálás időpontjában stabil kezelési rendet kell alkalmazni

  • A tünetekkel járó elváltozásokban (például csontmetasztázisok vagy idegösszehúzódást okozó áttétek) szenvedő betegeknél a palliatív sugárkezelésre alkalmas betegeket a randomizálás előtt kezelni kell. A randomizálás előtt a betegeket fel kell gyógyítani a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak
  • Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okozhatnak további növekedéssel (pl. epidurális áttét, amely jelenleg nem társul gerincvelő-kompresszióval), meg kell fontolni a loko-regionális terápia lehetőségét a randomizálás előtt.
• A betegnek nem lehet kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban). Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek
• A betegnek nem lehet aktív tuberkulózisa
• A betegen a véletlen besorolást megelőző 4 héten belül nem szabad átesnie semmilyen jelentősebb sebészeti beavatkozáson, kivéve a diagnózist, és nem várható, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség.
• A betegnek nem lehet semmilyen más olyan betegsége, anyagcserezavara, fizikális vizsgálati lelete vagy klinikai laboratóriumi lelete, amely ellenjavallja a jelen vizsgálatban használt szerek használatát, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• A beteg nem kapott élő, legyengített vakcinát (pl. FluMist [bejegyzett védjegy]) a randomizációt megelőző 4 héten belül, az atezolizumab-kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag beadása után 5 hónapon belül.
• A beteg nem részesülhet semmilyen vizsgálati kezelésben a randomizálást megelőző 28 napon belül
• A véletlen besorolást megelőző 4 héten vagy a gyógyszer 5 felezési idejében (amelyik hosszabb) a betegnek nem kell részesülnie szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]).
• A betegeknek nem állhat fenn súlyos allergiás anafilaxiás reakciója kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• A beteg nem lehet ismert túlérzékenység a kínai hörcsög petefészek sejtjeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben.
• A betegnek nem lehet ismert allergiája vagy túlérzékenysége az atezolizumab és bevacizumab készítmény egyetlen összetevőjére sem