Uno studio per determinare se la chemioterapia, il bevazicumab e l'atezolizumab sono migliori della sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma epatico avanzato

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve avere >= 18 anni di età

• Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epatocellulare-colangiocarcinoma combinato (cHCC-CC) presso il laboratorio locale in base alla classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2019, compreso il tipo classico e il carcinoma a cellule intermedie

  • Il tipo classico definisce il carcinoma epatico primario con caratteristiche inequivocabili di differenziazione sia dell'HCC che del CC all'interno degli stessi tumori sull'istopatologia di routine con colorazioni di ematossilina ed eosina indipendentemente dalla proporzione di ciascuna istologia osservata
  • Il carcinoma a cellule intermedie definisce tumori con differenziazione bifenotipica in cui le cellule hanno una morfologia intermedia tra epatociti e colangiociti. Il carcinoma a cellule intermedie può essere associato all'espressione di marcatori sia epatocitari che colangiocitici. Saranno esclusi HCC e CC distinti che insorgono nello stesso fegato, HCC fibrolamellare, HCC morfologicamente tipici con solo espressione immunoistochimica di cheratina o altri marcatori colangiocitici, o CC morfologicamente tipici con solo espressione immunoistochimica di marcatori epatocitici
  • NOTA: la revisione della patologia locale costituisce un'adeguata documentazione dell'istologia per l'arruolamento iniziale dello studio e il trattamento
• Il paziente deve avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1
• Il paziente deve avere una malattia non resecabile o metastatica
• Il paziente deve essere di classe Child Pugh A

• I pazienti con precedente terapia locoregionale sono ammissibili a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

  • Una precedente terapia loco-regionale comprendente resezione chirurgica, chemioembolizzazione, radioterapia o ablazione è stata completata > 4 settimane prima della randomizzazione
  • Le dimensioni della lesione bersaglio trattata sono aumentate di > 25% o la lesione bersaglio non è stata trattata con terapia locoregionale
  • I pazienti trattati con radioterapia palliativa per i sintomi devono aver completato la radioterapia > 7 giorni prima della randomizzazione e la lesione target non deve essere stata la lesione trattata
• Il paziente deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. Saranno considerati idonei anche i pazienti con ridotta capacità decisionale (IDMC) che abbiano a disposizione un rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o un caregiver e/o un familiare
• Leucociti >= 3.000/mcL (devono essere ottenuti =< 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcL (deve essere ottenuta =< 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Emoglobina >= 9 g/dL (il paziente può essere sottoposto a trasfusione per soddisfare questo criterio) (deve essere ottenuto =< 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Piastrine >= 80.000/mcL (devono essere ottenute =< 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Bilirubina totale = < 3 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (deve essere ottenuto = < 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 5,0 x ULN istituzionale (deve essere ottenuto = < 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Creatinina = < 1,5 x ULN istituzionale (deve essere ottenuto = < 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo)
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) =< 1,5 x ULN istituzionale (per i pazienti che non ricevono terapia anticoagulante) (deve essere ottenuto =< 14 giorni prima della randomizzazione del protocollo). Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, il paziente deve essere in regime anticoagulante stabile
• I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla randomizzazione sono eleggibili per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) precedente o attiva (test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e/o test degli anticorpi del nucleo del virus dell'epatite B totale [HBcAb] positivo allo screening), il paziente deve essere in terapia soppressiva , per almeno 2 settimane prima della randomizzazione e disposto a continuare il trattamento antivirale per la durata dello studio
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• Il paziente deve avere una malattia misurabile. Le misurazioni e le valutazioni basali di tutti i siti della malattia devono essere ottenute entro 4 settimane prima della randomizzazione
• I pazienti con varici non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento devono essere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia (EGD) e tutte le dimensioni delle varici (da piccole a grandi) devono essere valutate e trattate secondo lo standard di cura locale prima della randomizzazione. I pazienti sottoposti a EGD entro 6 mesi prima della randomizzazione non devono ripetere la procedura

Criteri di esclusione:

• Il paziente non deve avere precedenti di terapia sistemica per cHCC-CC

• La paziente non deve essere incinta o in allattamento a causa del potenziale danno al feto e del possibile rischio di eventi avversi nei lattanti con i regimi di trattamento utilizzati.

  • Tutte le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro 14 giorni prima della randomizzazione per escludere la gravidanza
  • Un paziente potenzialmente fertile è definito come chiunque, indipendentemente dall'orientamento sessuale o dal fatto che sia stato sottoposto a legatura delle tube, che soddisfi i seguenti criteri: 1) abbia raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non sia stato sottoposto a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 3) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)
• Il paziente non deve aspettarsi di concepire o generare figli astenendosi dai rapporti sessuali o utilizzando uno o più metodi contraccettivi accettati ed efficaci durante il trattamento del protocollo e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento del protocollo. I metodi contraccettivi accettati ed efficaci includono quelli con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno, tra cui la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio ormonale e i dispositivi intrauterini in rame. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati
• Il paziente non deve avere metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea
• I pazienti non devono avere prove di laboratorio di co-infezione attiva di HBV (test HBsAg positivo) e virus dell'epatite C (HCV) (acido ribonucleico HCV rilevabile [RNA]). I pazienti con una storia di infezione da HCV ma negativi per HCV RNA mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) saranno considerati non infetti da HCV
• Il paziente non deve aver subito un precedente trapianto di midollo osseo allogenico o di organo solido
• Il paziente non deve avere una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace al basale

• Il paziente non deve avere una malattia autoimmune attiva o una storia di deficienza immunitaria, inclusa, ma non limitata a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren , sindrome di Guillain-Barré o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono ammissibili a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Non si verificano esacerbazioni acute della condizione di base che richiedono psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali
• Il paziente non deve aver ricevuto un trattamento precedente con terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

• Il paziente non deve essere in trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-alfa) nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, o anticipare la necessità di immunosoppressivi sistemici farmaci durante il trattamento in studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono idonei
  • Sono ammissibili i pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica
• Il paziente non deve avere ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica (PA) >= 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) prima della randomizzazione. I pazienti possono assumere farmaci antiipersensibili per soddisfare e mantenere questi criteri
• Il paziente non deve avere una malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richieda riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Il paziente potrebbe non avere una storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI) o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Il paziente non deve avere alcuna evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di terapia anticoagulante)

• Il paziente non deve avere dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile al momento della randomizzazione

  • Per i pazienti con lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattati prima della randomizzazione. I pazienti devono essere guariti dagli effetti delle radiazioni prima della randomizzazione. Non è richiesto un periodo minimo di recupero
  • Per i pazienti con lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad es. metastasi epidurali che non sono attualmente associate a compressione del midollo spinale) devono essere presi in considerazione per la terapia loco-regionale se appropriata prima della randomizzazione
• Il paziente non deve avere versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richieda procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente). Sono ammessi pazienti con cateteri a permanenza (ad es. PleurX).
• Il paziente non deve avere la tubercolosi attiva
• Il paziente non deve essere stato sottoposto ad alcuna procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro 4 settimane prima della randomizzazione, o avere l'anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio
• Il paziente non deve avere altre malattie, disfunzioni metaboliche, risultati dell'esame fisico o risultati di laboratorio clinici che controindicano l'uso degli agenti utilizzati in questo studio, possono influenzare l'interpretazione dei risultati o possono rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Il paziente non deve aver ricevuto alcun vaccino vivo attenuato (ad es. FluMist [marchio registrato]) nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• - Il paziente non deve aver ricevuto alcun trattamento con terapia sperimentale nei 28 giorni precedenti la randomizzazione
• Il paziente non deve aver ricevuto un trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della randomizzazione
• I pazienti non devono avere una storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Il paziente non deve avere un'ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Il paziente non deve avere un'allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab e bevacizumab