Исследование, чтобы определить, лучше ли химиотерапия, бевазикумаб и атезолизумаб, чем только химиотерапия, у пациентов с распространенным раком печени

Критерии включения:

• Пациент должен быть >= 18 лет

• У пациента должен быть гистологически подтвержденный диагноз комбинированной гепатоцеллюлярной карциномы-холангиокарциномы (сГЦК-СС) в местной лаборатории на основании классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2019 года, включая классический тип и промежуточно-клеточную карциному.

  • Классический тип определяет первичную карциному печени с однозначными признаками дифференцировки как ГЦР, так и РШМ в одних и тех же опухолях при рутинной гистопатологии с окрашиванием гематоксилином и эозином, независимо от доли каждого наблюдаемого гистологического исследования.
  • Промежуточно-клеточная карцинома определяет рак с бифенотипической дифференцировкой, при которой клетки имеют морфологию, промежуточную между гепатоцитами и холангиоцитами. Промежуточноклеточная карцинома может быть связана с экспрессией как гепатоцитарных, так и холангиоцитарных маркеров. Различные ГЦР и РХ, возникающие в одной и той же печени, фиброламеллярный ГЦК, морфологически типичные ГЦР только с иммуногистохимической экспрессией кератина или других холангиоцитарных маркеров, или морфологически типичные РХ только с иммуногистохимической экспрессией гепатоцитарных маркеров.
  • ПРИМЕЧАНИЕ. Обзор локальной патологии представляет собой адекватную гистологическую документацию для первоначального включения в исследование и лечения.
• Пациент должен иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• У пациента должно быть нерезектабельное или метастатическое заболевание.
• Пациент должен иметь класс А по Чайлд-Пью.

• Пациенты с предшествующей локорегионарной терапией имеют право на участие при соблюдении следующих условий:

  • Предшествующая местно-регионарная терапия, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию, лучевую терапию или аблацию, была завершена > 4 недель до рандомизации
  • Пролеченное целевое поражение увеличилось в размере более чем на 25% или целевое поражение не лечилось локо-регионарной терапией.
  • Пациенты, получающие паллиативную лучевую терапию по поводу симптомов, должны пройти лучевую терапию более чем за 7 дней до рандомизации, и целевое поражение не должно быть пораженным поражением.
• Пациент должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия. Пациенты с нарушением способности принимать решения (IDMC), у которых есть законный уполномоченный представитель (LAR) или опекун и / или член семьи, также будут считаться подходящими.
• Лейкоциты >= 3000/мкл (должны быть получены =< 14 дней до рандомизации по протоколу)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (должно быть получено =< 14 дней до рандомизации по протоколу)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (пациент может быть перелит, чтобы соответствовать этому критерию) (должен быть получен =< 14 дней до рандомизации протокола)
• Тромбоциты >= 80 000/мкл (должны быть получены =< 14 дней до рандомизации по протоколу)
• Общий билирубин = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (необходимо получить = < 14 дней до рандомизации по протоколу)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5,0 x ВГН учреждения (должно быть получено = < 14 дней до рандомизации по протоколу)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН учреждения (должен быть получен = < 14 дней до рандомизации протокола)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 x ВГН учреждения (для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию) (должно быть получено = < 14 дней до рандомизации по протоколу). Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты, пациент должен находиться на стабильном антикоагулянтном режиме.
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после рандомизации, имеют право на участие в этом испытании.
• Для пациентов с признаками предшествующей или активной инфекции вируса гепатита В (HBV) (положительный тест на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и/или положительный тест на ядерные антитела к вирусу гепатита В [HBcAb] при скрининге) пациент должен получать супрессивную терапию. , не менее чем за 2 недели до рандомизации и готовы продолжать противовирусное лечение на протяжении всего исследования
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• У пациента должно быть измеримое заболевание. Исходные измерения и оценки всех очагов заболевания должны быть получены в течение 4 недель до рандомизации.
• Пациенты с нелеченными или не полностью вылеченными варикозно расширенными венами с кровотечением или с высоким риском кровотечения должны пройти эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), а варикоз любого размера (от малого до большого) должен быть оценен и пролечен в соответствии с местными стандартами медицинской помощи до рандомизации. Пациентам, перенесшим ФГДС в течение 6 месяцев до рандомизации, не нужно повторять процедуру.

Критерий исключения:

• Пациент не должен иметь в анамнезе системную терапию хГЦК-СС.

• Пациент не должен быть беременным или кормящим грудью из-за потенциального вреда для неродившегося плода и возможного риска побочных эффектов у грудных детей при использовании схем лечения.

  • Все пациентки детородного возраста должны пройти анализ крови или мочи в течение 14 дней до рандомизации, чтобы исключить беременность.
  • Пациентка детородного возраста определяется как любое лицо, независимо от сексуальной ориентации или перевязки маточных труб, отвечающее следующим критериям: 1) достигшее менархе в какой-то момент, 2) не подвергшееся гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 3) не было естественной постменопаузы (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд)
• Пациент не должен ожидать зачатия или рождения детей путем воздержания от половых контактов или использования общепринятых и эффективных методов контрацепции во время лечения по протоколу и в течение 6 месяцев после последней дозы лечения по протоколу. Принятые и эффективные методы контрацепции включают методы с частотой неудач < 1% в год, включая двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овлюацию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали, содержащие медь. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются адекватными методами контрацепции.
• У пациента не должно быть новых или прогрессирующих метастазов в головной мозг (активные метастазы в головной мозг) или лептоменингеального заболевания.
• У пациентов не должно быть лабораторных доказательств активной коинфекции ВГВ (положительный тест на HBsAg) и вируса гепатита С (ВГС) (определяемая рибонуклеиновая кислота ВГС [РНК]). Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе, но с отрицательным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на РНК ВГС будут считаться не инфицированными ВГС.
• У пациента не должно быть предшествующей аллогенной трансплантации костного мозга или паренхиматозных органов.
• У пациента не должно быть в анамнезе идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита, а также признаков активного пневмонита на исходной компьютерной томографии грудной клетки.

• Пациент не должен иметь активного или истории аутоиммунного заболевания или иммунодефицита, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена. , синдром Гийена-Барре или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие заместительную гормональную терапию щитовидной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) имеют право на участие при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать < 10% поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • Нет случаев острых обострений основного заболевания, требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением А, метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина или сильнодействующими или пероральными кортикостероидами.
• Пациент не должен ранее получать лечение блокаторами иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.

• Пациент не должен принимать системные иммунодепрессанты (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО-альфа агенты) в течение 2 недель до рандомизации или предвидеть необходимость системных иммунодепрессантов. прием лекарств во время исследуемого лечения, за следующими исключениями:

  • Пациенты, получившие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократную импульсную дозу системных иммунодепрессантов (например, кортикостероиды в течение 48 часов при аллергии на контраст), имеют право на участие.
  • Пациенты, получавшие минералокортикоиды (например, флудрокортизон), кортикостероиды при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или астме, или низкие дозы кортикостероидов при ортостатической гипотензии или надпочечниковой недостаточности, имеют право на участие.
• У пациента не должно быть неадекватно контролируемой артериальной гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление (АД) >= 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) до рандомизации. Пациенты могут принимать антигиперчувствительные препараты для соответствия и поддержания этого критерия.
• У пациента не должно быть серьезных сосудистых заболеваний (например, аневризмы аорты, требующей хирургического вмешательства, или недавнего тромбоза периферических артерий) в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Пациент может не иметь в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища, перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев до рандомизации.
• У пациента не должно быть признаков геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии).

• У пациента не должно быть неконтролируемой боли, связанной с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме во время рандомизации.

  • Пациентов с симптоматическими поражениями (например, метастазами в костях или метастазами, вызывающими ущемление нерва), поддающихся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до рандомизации. Пациенты должны оправиться от последствий облучения до рандомизации. Минимальный восстановительный период не установлен
  • Для пациентов с бессимптомными метастатическими поражениями, которые, вероятно, вызовут функциональные нарушения или непреодолимую боль с дальнейшим ростом (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), они должны быть рассмотрены для локо-регионарной терапии, если это уместно, до рандомизации.
• У пациента не должно быть неконтролируемого плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующих повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще). Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX).
• У пациента не должно быть активного туберкулеза.
• Пациент не должен подвергаться какой-либо серьезной хирургической процедуре, кроме как для диагностики, в течение 4 недель до рандомизации или у него не должно быть предчувствия необходимости серьезной хирургической процедуры во время исследования.
• У пациента не должно быть никаких других заболеваний, метаболической дисфункции, результатов физикального обследования или результатов клинических лабораторных исследований, которые противопоказывают использование агентов, используемых в этом исследовании, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Пациент не должен получать живые аттенуированные вакцины (например, FluMist [зарегистрированная торговая марка]) в течение 4 недель до рандомизации, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба.
• Пациент не должен получать какое-либо лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до рандомизации.
• Пациент не должен получать лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [ИЛ-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе тяжелых аллергических анафилактических реакций на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• У пациента не должно быть известной гиперчувствительности к клеточным продуктам яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаба.
• У пациента не должно быть известной аллергии или гиперчувствительности к какому-либо компоненту атезолизумаба и бевацизумаба.