Um estudo para determinar se a quimioterapia, o bevazicumabe e o atezolizumabe são melhores que a quimioterapia isolada em pacientes com câncer de fígado avançado

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter >= 18 anos de idade

• O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado (cHCC-CC) no laboratório local com base na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 2019, incluindo o tipo clássico e o carcinoma de células intermediárias

  • O tipo clássico define carcinoma hepático primário com características inequívocas de diferenciação de CHC e CC dentro dos mesmos tumores na histopatologia de rotina com manchas de hematoxilina e eosina, independentemente da proporção de cada histologia observada
  • O carcinoma de células intermediárias define cânceres com diferenciação bifenotípica em que as células têm uma morfologia intermediária entre hepatócitos e colangiócitos. O carcinoma de células intermediárias pode estar associado à expressão de marcadores hepatócitos e colangiocíticos. Serão excluídos CHC e CC distintos surgindo no mesmo fígado, CHC fibrolamelares, CHCs morfologicamente típicos com apenas expressão imuno-histoquímica de queratina ou outros marcadores colangiocíticos, ou CCs morfologicamente típicos com apenas expressão imuno-histoquímica de marcadores hepatocíticos
  • NOTA: A revisão da patologia local constitui documentação adequada da histologia para inscrição e tratamento inicial do estudo
• O paciente deve ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• O paciente deve ter doença irressecável ou metastática
• O paciente deve ser Child Pugh classe A

• Pacientes com terapia locorregional anterior são elegíveis desde que sejam atendidos os seguintes:

  • A terapia locorregional anterior, incluindo ressecção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia ou ablação, foi concluída > 4 semanas antes da randomização
  • A lesão-alvo tratada aumentou de tamanho em > 25% ou a lesão-alvo não foi tratada com terapia locorregional
  • Pacientes tratados com radioterapia paliativa para sintomas devem ter concluído a radioterapia > 7 dias antes da randomização e a lesão-alvo não deve ser a lesão tratada
• O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão considerados elegíveis os pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legalmente autorizado (LAR) ou cuidador e/ou familiar disponível
• Leucócitos >= 3.000/mcL (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mcL (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (o paciente pode ser transfundido para atender a este critério) (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Plaquetas >= 80.000/mcL (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Bilirrubina total =< 3 x limite superior normal institucional (LSN) (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (tranaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 5,0 x LSN institucional (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Creatinina =< 1,5 x LSN institucional (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo)
• Índice normalizado internacional (INR) =< 1,5 x LSN institucional (para pacientes que não recebem terapia anticoagulante) (deve ser obtido =< 14 dias antes da randomização do protocolo). Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica, o paciente deve estar em um regime anticoagulante estável
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a randomização são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção prévia ou ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e/ou teste de anticorpo nuclear total do vírus da hepatite B [HBcAb] positivo na triagem), o paciente deve estar em terapia supressiva , por pelo menos 2 semanas antes da randomização e disposto a continuar o tratamento antiviral durante o estudo
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• O paciente deve ter doença mensurável. Medições basais e avaliações de todos os locais da doença devem ser obtidas dentro de 4 semanas antes da randomização
• Pacientes com varizes não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento devem ser submetidos a uma esofagogastroduodenoscopia (EGD) e todos os tamanhos de varizes (pequenas a grandes) devem ser avaliados e tratados de acordo com o padrão local de atendimento antes da randomização. Os pacientes que foram submetidos a um EGD dentro de 6 meses antes da randomização não precisam repetir o procedimento

Critério de exclusão:

• O paciente não deve ter histórico prévio de terapia sistêmica para cHCC-CC

• A paciente não deve estar grávida ou amamentando devido ao potencial dano ao feto e possível risco de eventos adversos em lactentes com os regimes de tratamento em uso.

  • Todas as pacientes com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 14 dias antes da randomização para descartar a gravidez
  • Uma paciente com potencial para engravidar é definida como qualquer pessoa, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atende aos seguintes critérios: 1) já teve menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• O paciente não deve esperar conceber ou ter filhos ao se abster de relações sexuais ou ao usar métodos contraceptivos aceitos e eficazes durante o tratamento do protocolo e por 6 meses após a última dose do tratamento do protocolo. Os métodos contraceptivos aceitos e eficazes incluem aqueles com taxa de falha < 1% ao ano, incluindo laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovluação, dispositivos intrauterinos de liberação hormonal e dispositivos intrauterinos de cobre. Abstinência periódica (ex. métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e interrupção não são métodos contraceptivos adequados
• O paciente não deve ter metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea
• Os pacientes não devem ter evidência laboratorial de co-infecção ativa de HBV (teste HBsAg positivo) e vírus da hepatite C (HCV) (ácido ribonucleico [RNA] HCV detectável). Pacientes com história de infecção por HCV, mas que são negativos para RNA de HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) serão considerados não infectados com HCV
• O paciente não deve ter tido um transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão sólido
• O paciente não deve ter histórico de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax basal

• O paciente não deve ter histórico ou doença autoimune ativa ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren , síndrome de Guillain-Barre ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que fazem uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em regime de insulina são elegíveis para o estudo

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

    • A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Não há ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que requeiram psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência
• O paciente não deve ter recebido tratamento anterior com terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

• O paciente não deve estar em tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-alfa) dentro de 2 semanas antes da randomização, ou antecipar a necessidade de imunossupressores sistêmicos medicação durante o tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis
  • Pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis
• O paciente não deve ter hipertensão arterial inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PA) >= 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) antes da randomização. Os pacientes podem estar em uso de medicamentos anti-hipersensíveis para atender e manter esses critérios
• O paciente não deve ter doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes da randomização
• O paciente pode não ter história de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI) ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da randomização
• O paciente não deve ter nenhuma evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)

• O paciente não deve ter dor incontrolável relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no momento da randomização

  • Para pacientes com lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases causando impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratados antes da randomização. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação antes da randomização. Não há período mínimo de recuperação exigido
  • Para pacientes com lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam déficits funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal), eles devem ser considerados para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização
• O paciente não deve ter derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requeira procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência). Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX) são permitidos
• O paciente não deve ter tuberculose ativa
• O paciente não deve ter sido submetido a nenhum procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes da randomização, ou antecipar a necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• O paciente não deve ter nenhuma outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso dos agentes usados ​​neste estudo, que possa afetar a interpretação dos resultados ou que possa colocar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• O paciente não deve ter recebido nenhuma vacina viva atenuada (por exemplo, FluMist [marca registrada]) dentro de 4 semanas antes da randomização, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• O paciente não deve ter recebido nenhum tratamento com terapia experimental nos 28 dias anteriores à randomização
• O paciente não deve ter recebido tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da randomização
• Os pacientes não devem ter histórico de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• O paciente não deve ter hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• O paciente não deve ter alergia conhecida ou hipersensibilidade a qualquer componente da formulação de atezolizumabe e bevacizumabe