Un estudio para determinar si la quimioterapia, el bevazicumab y el atezolizumab son mejores que la quimioterapia sola en pacientes con cáncer de hígado avanzado

Criterios de inclusión:

• El paciente debe tener >= 18 años de edad

• El paciente debe tener un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma hepatocelular-colangiocarcinoma combinado (cHCC-CC) en el laboratorio local según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2019, incluido el tipo clásico y el carcinoma de células intermedias

  • El tipo clásico define el carcinoma hepático primario con características inequívocas de diferenciación de HCC y CC dentro de los mismos tumores en la histopatología de rutina con tinciones de hematoxilina y eosina, independientemente de la proporción de cada histología observada.
  • El carcinoma de células intermedias define los cánceres con diferenciación bifenotípica en los que las células tienen una morfología intermedia entre los hepatocitos y los colangiocitos. El carcinoma de células intermedias puede estar asociado con la expresión de marcadores colangiocíticos y de hepatocitos. Se excluirán CHC y CC distintos que surjan en el mismo hígado, CHC fibrolamelar, CHC morfológicamente típicos con solo expresión inmunohistoquímica de queratina u otros marcadores colangiocíticos, o CC morfológicamente típicos con solo expresión inmunohistoquímica de marcadores hepatocíticos.
  • NOTA: La revisión de la patología local constituye una documentación adecuada de la histología para la inscripción y el tratamiento iniciales en el estudio
• El paciente debe tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
• El paciente debe tener una enfermedad irresecable o metastásica.
• El paciente debe ser Child Pugh clase A

• Los pacientes con terapia locorregional previa son elegibles siempre que se cumpla lo siguiente:

  • La terapia locorregional previa, incluida la resección quirúrgica, la quimioembolización, la radioterapia o la ablación, se completó > 4 semanas antes de la aleatorización
  • La lesión diana tratada ha aumentado de tamaño en > 25 % o la lesión diana no se trató con terapia locorregional
  • Los pacientes tratados con radioterapia paliativa para los síntomas deben haber completado la radioterapia > 7 días antes de la aleatorización y la lesión diana no debe haber sido la lesión tratada
• El paciente debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También se considerarán elegibles los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) o cuidador y/o familiar disponible
• Leucocitos >= 3000/mcL (deben obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL (debe obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (el paciente puede recibir una transfusión para cumplir con este criterio) (debe obtenerse = < 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Plaquetas >= 80.000/mcL (deben obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Bilirrubina total =< 3 x límite superior normal institucional (LSN) (debe obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 5,0 x ULN institucional (debe obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Creatinina =< 1,5 x ULN institucional (debe obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo)
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1,5 x ULN institucional (para pacientes que no reciben terapia anticoagulante) (debe obtenerse =< 14 días antes de la aleatorización del protocolo). Para los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, el paciente debe estar en un régimen anticoagulante estable
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización son elegibles para este ensayo.
• Para los pacientes con evidencia de infección previa o activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva y/o prueba de anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B total [HBcAb] positiva en la selección), el paciente debe estar en terapia de supresión. , durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización y dispuesto a continuar el tratamiento antiviral durante la duración del estudio
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• El paciente debe tener una enfermedad medible. Las mediciones de referencia y las evaluaciones de todos los sitios de la enfermedad deben obtenerse dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes con várices no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todos los tamaños de várices (pequeñas a grandes) deben evaluarse y tratarse según el estándar de atención local antes de la aleatorización. Los pacientes que se han sometido a una EGD dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización no necesitan repetir el procedimiento

Criterio de exclusión:

• El paciente no debe tener antecedentes de terapia sistémica para cHCC-CC

• La paciente no debe estar embarazada ni amamantando debido al daño potencial para el feto y el posible riesgo de eventos adversos en los lactantes con los regímenes de tratamiento que se utilizan.

  • Todas las pacientes en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización para descartar un embarazo.
  • Se define como paciente en edad fértil a toda persona, independientemente de su orientación sexual o de haber sido sometida a ligadura de trompas, que cumpla con los siguientes criterios: 1) haber llegado a la menarquia en algún momento, 2) no haber sido sometida a histerectomía u ooforectomía bilateral; o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores)
• El paciente no debe esperar concebir o engendrar hijos al abstenerse de tener relaciones sexuales o al usar métodos anticonceptivos aceptados y efectivos durante el tratamiento del protocolo y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del protocolo. Los métodos anticonceptivos aceptados y efectivos incluyen aquellos con una tasa de falla de <1% por año, incluida la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos de liberación hormonal y los dispositivos intrauterinos de cobre. Abstinencia periódica (p. calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o postovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados
• El paciente no debe tener metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea
• Los pacientes no deben tener evidencia de laboratorio de coinfección activa de VHB (prueba de HBsAg positiva) y virus de la hepatitis C (VHC) (ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable). Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pero que son negativos para el ARN del VHC por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se considerarán no infectados por el VHC.
• El paciente no debe haber tenido un trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano sólido
• El paciente no debe tener antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de referencia.

• El paciente no debe tener una enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o con antecedentes, incluidas, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren , síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que toman hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio

  • Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se producen exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia.
• El paciente no debe haber recibido tratamiento previo con terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1.

• El paciente no debe estar en tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización, ni anticipar la necesidad de inmunosupresores sistémicos. medicación durante el tratamiento del estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles
  • Son elegibles los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal.
• El paciente no debe tener hipertensión arterial controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica (PA) >= 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) antes de la aleatorización. Los pacientes pueden estar tomando medicamentos antihipersensibles para cumplir y mantener este criterio.
• El paciente no debe tener una enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiera reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización
• El paciente no puede tener antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI) o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• El paciente no debe tener ninguna evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)

• El paciente no debe tener dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable en el momento de la aleatorización

  • Los pacientes con lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben recibir tratamiento antes de la aleatorización. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación antes de la aleatorización. No hay un período mínimo de recuperación requerido
  • Para los pacientes con lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben ser considerados para terapia locorregional si corresponde antes de la aleatorización.
• El paciente no debe tener derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX)
• El paciente no debe tener tuberculosis activa.
• El paciente no debe haberse sometido a ningún procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para el diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización, o tener la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• El paciente no debe tener ninguna otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de los agentes utilizados en este estudio, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• El paciente no debe haber recibido ninguna vacuna viva atenuada (p. ej., FluMist [marca registrada]) dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización, durante el tratamiento con atezolizumab y durante los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
• El paciente no debe haber recibido ningún tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• El paciente no debe haber recibido tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes de la aleatorización
• Los pacientes no deben tener antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• El paciente no debe tener una hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
• El paciente no debe tener alergia o hipersensibilidad conocida a ningún componente de la formulación de atezolizumab y bevacizumab.