Une étude pour déterminer si la chimiothérapie, le bevazicumab et l'atezolizumab sont meilleurs que la chimiothérapie seule chez les patients atteints d'un cancer du foie avancé

Critère d'intégration:

• Le patient doit avoir >= 18 ans

• Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome hépatocellulaire combiné-cholangiocarcinome (cHCC-CC) au laboratoire local sur la base de la classification 2019 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), y compris le type classique et le carcinome à cellules intermédiaires

  • Le type classique définit le carcinome hépatique primitif avec des caractéristiques non équivoques de différenciation HCC et CC au sein des mêmes tumeurs sur l'histopathologie de routine avec des colorations à l'hématoxyline et à l'éosine, quelle que soit la proportion de chaque histologie observée
  • Le carcinome à cellules intermédiaires définit les cancers à différenciation biphénotypique dans lesquels les cellules ont une morphologie intermédiaire entre les hépatocytes et les cholangiocytes. Le carcinome à cellules intermédiaires peut être associé à l'expression de marqueurs hépatocytaires et cholangiocytaires. Un CHC et un CC distincts survenant dans le même foie, un CHC fibrolamellaire, des CHC morphologiquement typiques avec seulement l'expression immunohistochimique de la kératine ou d'autres marqueurs cholangiocytaires, ou des CC morphologiquement typiques avec seulement l'expression immunohistochimique des marqueurs hépatocytaires seront exclus
  • REMARQUE : L'examen de la pathologie locale constitue une documentation adéquate de l'histologie pour l'inscription initiale à l'étude et le traitement
• Le patient doit avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Le patient doit avoir une maladie non résécable ou métastatique
• Le patient doit être de classe Child Pugh A

• Les patients ayant déjà reçu une thérapie locorégionale sont éligibles à condition que les conditions suivantes soient remplies :

  • Un traitement loco-régional antérieur, y compris une résection chirurgicale, une chimioembolisation, une radiothérapie ou une ablation, a été effectué > 4 semaines avant la randomisation
  • La lésion cible traitée a augmenté de taille de > 25 % ou la lésion cible n'a pas été traitée par thérapie loco-régionale
  • Les patients traités par radiothérapie palliative pour les symptômes doivent avoir terminé la radiothérapie > 7 jours avant la randomisation et la lésion cible ne doit pas avoir été la lésion traitée
• Le patient doit avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé. Les patients ayant une capacité de prise de décision altérée (IDMC) qui ont un représentant légal autorisé (LAR) ou un soignant et/ou un membre de la famille disponible seront également considérés comme éligibles
• Leucocytes >= 3 000/mcL (doit être obtenu =< 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/mcL (doit être obtenu =< 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Hémoglobine >= 9 g/dL (Le patient peut être transfusé pour répondre à ce critère) (doit être obtenu =< 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Plaquettes >= 80 000/mcL (doit être obtenu =< 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Bilirubine totale = < 3 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (doit être obtenue = < 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 5,0 x LSN institutionnelle (doit être obtenue = < 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Créatinine = < 1,5 x LSN institutionnelle (doit être obtenue = < 14 jours avant la randomisation du protocole)
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,5 x LSN institutionnelle (pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant) (doit être obtenu = < 14 jours avant la randomisation du protocole). Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique, le patient doit suivre un régime anticoagulant stable
• Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant la randomisation sont éligibles pour cet essai
• Pour les patients présentant des signes d'infection antérieure ou active par le virus de l'hépatite B (VHB) (test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et/ou test positif de l'anticorps anti-virus de l'hépatite B total [HBcAb] lors du dépistage), le patient doit suivre un traitement suppressif , pendant au moins 2 semaines avant la randomisation et disposé à poursuivre le traitement antiviral pendant toute la durée de l'étude
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Le patient doit avoir une maladie mesurable. Les mesures et évaluations de base de tous les sites de la maladie doivent être obtenues dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Les patients présentant des varices non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement doivent subir une oesophagogastroduodénoscopie (EGD), et toutes les tailles de varices (petites à grandes) doivent être évaluées et traitées selon les normes de soins locales avant la randomisation. Les patients qui ont subi une EGD dans les 6 mois précédant la randomisation n'ont pas besoin de répéter la procédure

Critère d'exclusion:

• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de traitement systémique pour le cHCC-CC

• La patiente ne doit pas être enceinte ou allaiter en raison du risque potentiel pour un fœtus à naître et du risque possible d'effets indésirables chez les nourrissons avec les schémas thérapeutiques utilisés.

  • Tous les patients en âge de procréer doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les 14 jours précédant la randomisation pour exclure une grossesse
  • Une patiente en âge de procréer est définie comme toute personne, quelle que soit son orientation sexuelle ou si elle a subi une ligature des trompes, qui répond aux critères suivants : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents)
• Le patient ne doit pas s'attendre à concevoir ou à engendrer des enfants en s'abstenant de rapports sexuels ou en utilisant des méthodes de contraception acceptées et efficaces pendant le traitement du protocole et pendant 6 mois après la dernière dose du traitement du protocole. Les méthodes de contraception acceptées et efficaces comprennent celles dont le taux d'échec est < 1 % par an, notamment la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins à libération hormonale et les dispositifs intra-utérins au cuivre. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception adéquates
• Le patient ne doit pas avoir de métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou de maladie leptoméningée
• Les patients ne doivent pas avoir de preuves de laboratoire de co-infection active par le VHB (test HBsAg positif) et le virus de l'hépatite C (VHC) (acide ribonucléique [ARN] du VHC détectable). Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC mais qui sont négatifs pour l'ARN du VHC par réaction en chaîne par polymérase (PCR) seront considérés comme non infectés par le VHC
• Le patient ne doit pas avoir subi de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide
• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou de signes de pneumonie active lors de la tomodensitométrie thoracique de base

• Le patient ne doit pas avoir d'antécédents de maladie auto-immune ou de déficience immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjogren , syndrome de Guillain-Barré ou sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Il n'y a pas d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine oraux ou des corticostéroïdes oraux ou à forte puissance.
• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur avec des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1

• Le patient ne doit pas être sous traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-alpha) dans les 2 semaines précédant la randomisation, ou anticiper le besoin d'un traitement immunosuppresseur systémique médicaments pendant le traitement de l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Le patient ne doit pas avoir d'hypertension artérielle insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (TA) > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) avant la randomisation. Les patients peuvent prendre des médicaments antihypersensibles pour respecter et maintenir ce critère
• Le patient ne doit pas avoir de maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant la randomisation
• Le patient peut ne pas avoir d'antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale (GI) ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la randomisation
• Le patient ne doit présenter aucun signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)

• Le patient ne doit pas ressentir de douleur incontrôlée liée à la tumeur. Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable au moment de la randomisation

  • Les patients présentant des lésions symptomatiques (par exemple, des métastases osseuses ou des métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traités avant la randomisation. Les patients doivent être récupérés des effets des radiations avant la randomisation. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise
  • Pour les patients présentant des lésions métastatiques asymptomatiques qui entraîneraient probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires avec une croissance supplémentaire (par exemple, une métastase épidurale qui n'est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière), ils doivent être envisagés pour une thérapie loco-régionale si nécessaire avant la randomisation
• Le patient ne doit pas avoir d'épanchement pleural incontrôlé, d'épanchement péricardique ou d'ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (p. ex. PleurX) sont autorisés
• Le patient ne doit pas avoir de tuberculose active
• Le patient ne doit pas avoir subi d'intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant la randomisation, ou avoir l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Le patient ne doit avoir aucune autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation des agents utilisés dans cette étude, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut rendre le patient à haut risque de complications du traitement
• Le patient ne doit avoir reçu aucun vaccin vivant atténué (par exemple, FluMist [marque déposée]) dans les 4 semaines précédant la randomisation, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant les 5 mois suivant la dernière dose d'atezolizumab
• Le patient ne doit avoir reçu aucun traitement avec une thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant la randomisation
• Le patient ne doit pas avoir reçu de traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant la randomisation
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Le patient ne doit pas présenter d'hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• Le patient ne doit pas avoir d'allergie ou d'hypersensibilité connue à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab et de bevacizumab