Eine Studie zur Bestimmung, ob Chemotherapie, Bevazicumab und Atezolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrebs besser sind als Chemotherapie allein

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss >= 18 Jahre alt sein

• Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines kombinierten hepatozellulären Karzinoms-Cholangiokarzinoms (cHCC-CC) im örtlichen Labor haben, basierend auf der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2019, einschließlich des klassischen Typs und des intermediären Zellkarzinoms

  • Der klassische Typ definiert ein primäres Leberkarzinom mit eindeutigen Merkmalen sowohl der HCC- als auch der CC-Differenzierung innerhalb derselben Tumoren in der routinemäßigen Histopathologie mit Hämatoxylin- und Eosin-Färbungen, unabhängig vom Anteil jeder beobachteten Histologie
  • Das intermediäre Zellkarzinom definiert Krebsarten mit biphänotypischer Differenzierung, bei denen Zellen eine Morphologie aufweisen, die zwischen Hepatozyten und Cholangiozyten liegt. Intermediäres Zellkarzinom kann mit der Expression von sowohl Hepatozyten- als auch Cholangiozytenmarkern assoziiert sein. Unterschiedliche HCC und CC, die in derselben Leber entstehen, fibrolamelläre HCC, morphologisch typische HCC mit nur immunhistochemischer Expression von Keratin oder anderen cholangiozytären Markern oder morphologisch typische CCs mit nur immunhistochemischer Expression von hepatozytischen Markern werden ausgeschlossen
  • HINWEIS: Die Überprüfung der lokalen Pathologie stellt eine angemessene Dokumentation der Histologie für die anfängliche Aufnahme in die Studie und Behandlung dar
• Der Patient muss einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 haben
• Der Patient muss eine Krankheit haben, die nicht resezierbar oder metastasierend ist
• Der Patient muss der Child-Pugh-Klasse A angehören

• Patienten mit vorheriger lokoregionärer Therapie sind förderfähig, sofern Folgendes erfüllt ist:

  • Eine vorherige lokoregionäre Therapie einschließlich chirurgischer Resektion, Chemoembolisation, Strahlentherapie oder Ablation wurde > 4 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen
  • Die behandelte Zielläsion hat sich um > 25 % vergrößert oder die Zielläsion wurde nicht mit lokoregionärer Therapie behandelt
  • Patienten, die wegen Symptomen mit palliativer Strahlentherapie behandelt werden, müssen die Strahlentherapie > 7 Tage vor der Randomisierung abgeschlossen haben, und die Zielläsion darf nicht die behandelte Läsion gewesen sein
• Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit (IDMC), die einen gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (LAR) oder eine Pflegekraft und/oder ein Familienmitglied zur Verfügung haben, gelten ebenfalls als förderfähig
• Leukozyten >= 3.000/mcL (muss < 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcL (muss =< 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• Hämoglobin >= 9 g/dL (Der Patient kann transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen) (muss < 14 Tage vor der Protokoll-Randomisierung erhalten werden)
• Thrombozyten >= 80.000/μl (muss =< 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• Gesamtbilirubin = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (muss = < 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 5,0 x institutioneller ULN (muss = < 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• Kreatinin =< 1,5 x institutioneller ULN (muss =< 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhalten werden)
• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 x Institutioneller ULN (für Patienten, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten) (muss < 14 Tage vor Randomisierung des Protokolls erhoben werden). Bei Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, muss der Patient ein stabiles Antikoagulans-Regime erhalten
• Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und innerhalb von 6 Monaten nach der Randomisierung eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit Anzeichen einer früheren oder aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und/oder positiver Gesamt-Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper [HBcAb]-Test beim Screening) muss der Patient eine Suppressionstherapie erhalten , für mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung und bereit, die antivirale Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen
• Patienten mit einer vorangegangenen oder gleichzeitig bestehenden bösartigen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet
• Bei Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollte eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association durchgeführt werden. Um für diese Studie in Frage zu kommen, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Der Patient muss eine messbare Krankheit haben. Baseline-Messungen und Bewertungen aller Krankheitsherde müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt werden
• Patienten mit unbehandelten oder unvollständig behandelten Varizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko müssen sich einer Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) unterziehen, und Varizen aller Größen (klein bis groß) müssen vor der Randomisierung gemäß dem lokalen Behandlungsstandard beurteilt und behandelt werden. Patienten, die sich innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung einer EGD unterzogen haben, müssen das Verfahren nicht wiederholen

Ausschlusskriterien:

• Der Patient darf keine Vorgeschichte einer systemischen Therapie für cHCC-CC haben

• Die Patientin darf aufgrund der potenziellen Schädigung eines ungeborenen Fötus und des möglichen Risikos unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen mit den verwendeten Behandlungsschemata nicht schwanger sein oder stillen.

  • Bei allen Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung ein Bluttest oder eine Urinuntersuchung durchgeführt werden, um eine Schwangerschaft auszuschließen
  • Eine Patientin im gebärfähigen Alter ist definiert als jede Person, unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung oder ob sie sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat und die die folgenden Kriterien erfüllt: 1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder 3) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation)
• Der Patient darf nicht damit rechnen, Kinder zu empfangen oder zu zeugen, indem er während der Protokollbehandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Protokollbehandlung auf Geschlechtsverkehr verzichtet oder anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden anwendet. Akzeptierte und wirksame Verhütungsmethoden umfassen solche mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, einschließlich bilateraler Tubenligatur, männlicher Sterilisation, hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Intrauterinpessaren aus Kupfer. Periodische Abstinenz (z. Kalender, Ovulation, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Absetzen sind keine geeigneten Verhütungsmethoden
• Der Patient darf keine neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen (aktive Hirnmetastasen) oder eine leptomeningeale Erkrankung haben
• Die Patienten dürfen keinen Labornachweis einer aktiven Co-Infektion von HBV (positiver HBsAg-Test) und Hepatitis-C-Virus (HCV) (nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]) haben. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte, die jedoch durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA sind, gelten als nicht mit HCV infiziert
• Der Patient darf zuvor keine allogene Knochenmark- oder Organtransplantation erhalten haben
• Der Patient darf keine Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei einem Ausgangs-Computertomographie-Scan des Brustkorbs haben

• Der Patient darf keine aktive oder anamnestische Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom , Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind geeignet
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind förderfähig, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Es treten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erfordern
• Der Patient darf keine vorherige Behandlung mit Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien erhalten haben, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper

• Der Patient darf innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung nicht mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) behandelt werden oder die Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression erwarten Medikation während der Studienbehandlung, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind geeignet
• Der Patient darf vor der Randomisierung keine unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck (BP) >= 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) haben. Patienten können antihypersensitive Medikamente einnehmen, um diese Kriterien zu erfüllen und aufrechtzuerhalten
• Der Patient darf innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung keine signifikante Gefäßerkrankung haben (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose).
• Der Patient darf innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung keine abdominale oder tracheoösophageale Fistel, gastrointestinale (GI) Perforation oder intraabdominellen Abszess in der Vorgeschichte gehabt haben
• Der Patient darf keine Anzeichen einer Blutungsdiathese oder einer signifikanten Koagulopathie haben (in Ermangelung einer therapeutischen Antikoagulation)

• Der Patient darf keine unkontrollierten tumorbedingten Schmerzen haben. Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen sich zum Zeitpunkt der Randomisierung auf einem stabilen Behandlungsplan befinden

  • Patienten mit symptomatischen Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Die Patienten müssen sich vor der Randomisierung von den Auswirkungen der Bestrahlung erholt haben. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit
  • Bei Patienten mit asymptomatischen metastatischen Läsionen, die bei weiterem Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würden (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), muss vor der Randomisierung gegebenenfalls eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
• Der Patient darf keinen unkontrollierten Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites haben, der wiederkehrende Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger). Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt
• Der Patient darf keine aktive Tuberkulose haben
• Der Patient darf sich innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung keinem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben, außer zur Diagnose, oder die Erwartung haben, dass während der Studie ein größerer chirurgischer Eingriff erforderlich ist
• Der Patient darf keine andere Krankheit, Stoffwechselstörung, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde haben, die die Verwendung der in dieser Studie verwendeten Mittel kontraindizieren, die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen könnten
• Der Patient darf innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis keine abgeschwächten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist [eingetragene Marke]) erhalten haben
• Der Patient darf innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung keine Behandlung mit einer Prüftherapie erhalten haben
• Der Patient darf keine Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung erhalten haben
• Die Patienten dürfen keine schweren allergischen anaphylaktischen Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​in der Vorgeschichte haben
• Der Patient darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung haben
• Der Patient darf keine bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Atezolizumab- und Bevacizumab-Formulierung haben