Tutkimus sen määrittämiseksi, ovatko kemoterapia, bevatsikumabi ja atetsolitsumabi parempia kuin pelkkä kemoterapia potilailla, joilla on pitkälle edennyt maksasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan tulee olla vähintään 18-vuotias

• Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu diagnoosi hepatosellulaarisesta kolangiokarsinoomasta (cHCC-CC) paikallisessa laboratoriossa Maailman terveysjärjestön (WHO) vuoden 2019 luokituksen perusteella, mukaan lukien klassisen tyypin ja välisolusyöpä

  • Klassinen tyyppi määrittelee primaarisen maksakarsinooman, jolla on yksiselitteisiä piirteitä sekä HCC:n että CC:n erilaistumisesta samoissa kasvaimissa rutiininomaisessa histopatologiassa hematoksyliini- ja eosiinivärjäyksillä riippumatta kunkin havaitun histologian osuudesta.
  • Välisolukarsinooma määrittelee syövät, joilla on bifenotyyppinen erilaistuminen ja joissa soluilla on morfologia välimuoto hepatosyyttien ja kolangiosyyttien välillä. Välisolukarsinooma voi liittyä sekä hepatosyytti- että kolangiosyyttimarkkerien ilmentymiseen. Erilliset HCC:t ja CC:t, jotka syntyvät samasta maksasta, fibrolamellaarinen HCC, morfologisesti tyypilliset HCC:t, joissa on vain keratiinin tai muiden kolangiosyyttimarkkerien immunohistokemiallinen ilmentyminen, tai morfologisesti tyypilliset CC:t, joissa on vain hepatosyyttimarkkerien immunohistokemiallinen ilmentyminen, suljetaan pois.
  • HUOMAUTUS: Paikallinen patologinen tarkastelu muodostaa riittävän histologian dokumentaation alustavaa tutkimusta ja hoitoa varten
• Potilaalla on oltava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Potilaalla on oltava sairaus, jota ei voida leikata tai joka on metastaattinen
• Potilaan tulee olla Child Pugh -luokkaa A

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa lokoregionaalista hoitoa, ovat kelpoisia, jos seuraavat ehdot täyttyvät:

  • Aikaisempi loko-aluehoito, mukaan lukien kirurginen resektio, kemoembolisaatio, sädehoito tai ablaatio, suoritettiin > 4 viikkoa ennen satunnaistamista
  • Hoidetun kohdeleesion koko on kasvanut > 25 % tai kohdeleesiota ei ole hoidettu paikallisella hoidolla
  • Potilaiden, joita hoidetaan oireiden vuoksi palliatiivisella sädehoidolla, on saatava sädehoito loppuun > 7 päivää ennen satunnaistamista, eikä kohdeleesio ole saanut olla hoidettu leesio
• Potilaalla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Potilaat, joilla on heikentynyt päätöksentekokyky (IDMC), joilla on laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) tai hoitaja ja/tai perheenjäsen saatavilla, katsotaan myös kelpoisiksi.
• Leukosyytit >= 3000/mcL (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mcL (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl (Potilaalle voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi) (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Verihiutaleet >= 80 000/mcL (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Kokonaisbilirubiini = < 3 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT])/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 5,0 x laitoksen ULN (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Kreatiniini = < 1,5 x laitoksen ULN (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) = < 1,5 x laitoksen ULN (potilaat, jotka eivät saa antikoagulanttihoitoa) (täytyy saada = < 14 päivää ennen protokollan satunnaistamista). Terapeuttista antikoagulanttihoitoa saavien potilaiden on saatava vakaa antikoagulanttihoito
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa satunnaistamisesta, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.
• Jos potilaalla on todisteita aiemmasta tai aktiivisesta hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiosta (positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja/tai positiivinen hepatiitti B -viruksen ydinvasta-ainetesti seulonnassa [HBcAb]), potilaan on saatava estävää hoitoa , vähintään 2 viikkoa ennen satunnaistamista ja halukas jatkamaan viruslääkitystä tutkimuksen ajan
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Potilaille, joilla on sydänsairauden aiempia tai tämänhetkisiä oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, on tehtävä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Potilaalla on oltava mitattavissa oleva sairaus. Kaikkien sairauskohtien perusmittaukset ja -arvioinnit on hankittava 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista
• Potilaille, joilla on hoitamattomia tai puutteellisesti hoidettuja suonikohjuja, joihin liittyy verenvuotoa tai korkea verenvuotoriski, on tehtävä esophagogastroduodenoscopy (EGD), ja kaikenkokoiset suonikohjut (pienistä suuriin) on arvioitava ja hoidettava paikallisten hoitostandardien mukaisesti ennen satunnaistamista. Potilaiden, joille on tehty EGD 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista, ei tarvitse toistaa toimenpidettä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla ei saa olla aiempaa systeemistä cHCC-CC-hoitoa

• Potilas ei saa olla raskaana tai imettää, koska se voi aiheuttaa haittaa syntymättömälle sikiölle ja mahdollisen haittatapahtumien riskin imetettäville imeväisille käytettävien hoito-ohjelmien yhteydessä.

  • Kaikille hedelmällisessä iässä oleville potilaille on tehtävä verikoe tai virtsatutkimus 14 päivän kuluessa ennen satunnaistamista raskauden poissulkemiseksi
  • Hedelmällisessä iässä oleva potilas määritellään seksuaalisesta suuntautumisesta tai munanjohtimien sidonnasta riippumatta jokaiselle, joka täyttää seuraavat kriteerit: 1) jolla on jossain vaiheessa kuukautiset, 2) ei ole tehty kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston leikkausta; tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana)
• Potilas ei saa odottaa tulevansa raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia pidättäytymällä yhdynnästä tai käyttämällä hyväksyttyjä ja tehokkaita ehkäisymenetelmiä protokollahoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen protokollahoidon annoksen jälkeen. Hyväksytyt ja tehokkaat ehkäisymenetelmät sisältävät ne, joiden epäonnistumisaste on < 1 % vuodessa, mukaan lukien molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovluaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä
• Potilaalla ei saa olla uusia tai eteneviä aivometastaaseja (aktiivisia aivometastaaseja) tai leptomeningeaalista sairautta
• Potilailla ei saa olla laboratoriotutkimuksia aktiivisesta samanaikaisesta HBV-infektiosta (positiivinen HBsAg-testi) ja hepatiitti C -viruksen (HCV) (havaittavissa oleva HCV-ribonukleiinihappo [RNA]) -infektiosta. Potilaiden, joilla on ollut HCV-infektio, mutta jotka ovat negatiivisia HCV-RNA:lle polymeraasiketjureaktion (PCR) perusteella, ei katsota olevan HCV-infektiota.
• Potilaalla ei saa olla aiemmin tehty allogeenista luuytimen tai kiinteän elimen siirtoa
• Potilaalla ei saa olla idiopaattista keuhkofibroosia, organisoivaa keuhkokuumetta, lääkkeiden aiheuttamaa keuhkokuumetta tai idiopaattista keuhkotulehdusta tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta lähtötilanteen rintakehän tietokonetomografiassa

• Potilaalla ei saa olla aktiivista tai aiemmin ollut autoimmuunisairautta tai immuunivajausta, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä , Guillain-Barren oireyhtymä tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia, ovat kelpoisia
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat eivät ole mukana), ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja, ei esiinny.
• Potilas ei saa olla saanut aikaisempaa hoitoa immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet

• Potilas ei saa olla hoidossa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-alfa-aineet) 2 viikkoon ennen satunnaistamista, eikä hän saa ennakoida systeemisten immunosuppressiivisten lääkkeiden tarvetta. lääkitys tutkimushoidon aikana seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon, ovat kelvollisia
• Potilaalla ei saa olla riittämättömästi hallinnassa olevaa hypertensiota (määritelty systoliseksi verenpaineeksi (BP) >= 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg) ennen satunnaistamista. Potilaat voivat käyttää yliherkkyyslääkkeitä täyttääkseen ja ylläpitääkseen nämä kriteerit
• Potilaalla ei saa olla merkittävää verisuonisairautta (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Potilaalla ei ehkä ole aiemmin ollut vatsan tai henkitorven fisteliä, maha-suolikanavan (GI) perforaatiota tai vatsansisäistä absessia 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista
• Potilaalla ei saa olla merkkejä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta (jos terapeuttista antikoagulaatiota ei ole)

• Potilaalla ei saa olla hallitsematonta kasvaimeen liittyvää kipua. Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa satunnaistamisen aikana

  • Potilaita, joilla on oireenmukaisia ​​vaurioita (esim. luun etäpesäkkeitä tai hermovaurioita aiheuttavia etäpesäkkeitä), jotka voivat saada palliatiivista sädehoitoa, tulee hoitaa ennen satunnaistamista. Potilaat tulee toipua säteilyn vaikutuksista ennen satunnaistamista. Toipumisaikaa ei vaadita
  • Potilaille, joilla on oireettomia metastaattisia vaurioita, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia puutteita tai hallitsematonta kipua lisäkasvun yhteydessä (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen kompressioon), heidän on harkittava paikallista aluehoitoa tarvittaessa ennen satunnaistamista
• Potilaalla ei saa olla hallitsematonta keuhkopussin effuusiota, perikardiaalista effuusiota tai askitesta, joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin). Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja
• Potilaalla ei saa olla aktiivista tuberkuloosia
• Potilaalle ei saa olla tehty mitään suurta kirurgista toimenpidettä, paitsi diagnoosia varten, neljän viikon aikana ennen satunnaistamista, tai hänellä ei saa olla tutkimuksen aikana tarvetta suureen kirurgiseen toimenpiteeseen.
• Potilaalla ei saa olla muita sairauksia, aineenvaihduntahäiriöitä, fyysisen tutkimuksen löydöksiä tai kliinisen laboratorion löydöksiä, jotka estävät tässä tutkimuksessa käytettyjen aineiden käytön, voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Potilas ei saa olla saanut eläviä, heikennettyjä rokotteita (esim. FluMist [rekisteröity tavaramerkki]) 4 viikkoon ennen satunnaistamista, atetsolitsumabihoidon aikana eikä 5 kuukauteen viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen.
• Potilas ei saa olla saanut mitään tutkimushoitoa 28 päivän aikana ennen satunnaistamista
• Potilas ei saa olla saanut hoitoa systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen satunnaistamista
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut vakavia allergisia anafylaktisia reaktioita kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Potilaalla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Potilaalla ei saa olla tunnettua allergiaa tai yliherkkyyttä millekään atetsolitsumabi- ja bevasitsumabivalmisteen aineosalle