Een studie om te bepalen of chemotherapie, bevazicumab en atezolizumab beter is dan alleen chemotherapie bij patiënten met gevorderde leverkanker

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet >= 18 jaar oud zijn

• Patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose hebben van gecombineerd hepatocellulair carcinoom-cholangiocarcinoom (cHCC-CC) in het lokale laboratorium op basis van de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2019, inclusief het klassieke type en intermediaire celcarcinoom

  • Het klassieke type definieert primair levercarcinoom met ondubbelzinnige kenmerken van zowel HCC- als CC-differentiatie binnen dezelfde tumoren op routinematige histopathologie met hematoxyline- en eosinekleuringen, ongeacht het aandeel van elke waargenomen histologie
  • Het intermediaire celcarcinoom definieert kankers met bifenotypische differentiatie waarin cellen een morfologie hebben die intermediair is tussen hepatocyten en cholangiocyten. Intermediair celcarcinoom kan geassocieerd zijn met expressie van zowel hepatocyt- als cholangiocytische markers. Verschillende HCC en CC ontstaan ​​in dezelfde lever, fibrolamellaire HCC, morfologisch typische HCC's met alleen immunohistochemische expressie van keratine of andere cholangiocytische markers, of morfologisch typische CC's met alleen immunohistochemische expressie van hepatocytische markers worden uitgesloten
  • OPMERKING: Lokale pathologiebeoordeling vormt adequate documentatie van histologie voor initiële studie-inschrijving en behandeling
• Patiënt moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1 hebben
• De patiënt moet een ziekte hebben die inoperabel of metastatisch is
• Patiënt moet Child Pugh klasse A zijn

• Patiënten met eerdere locoregionale therapie komen in aanmerking op voorwaarde dat aan het volgende wordt voldaan:

  • Eerdere locoregionale therapie inclusief chirurgische resectie, chemo-embolisatie, radiotherapie of ablatie was > 4 weken voorafgaand aan randomisatie afgerond
  • Behandelde doellaesie is met > 25% in omvang toegenomen of de doellaesie is niet behandeld met locoregionale therapie
  • Patiënten die worden behandeld met palliatieve radiotherapie voor symptomen moeten de radiotherapie > 7 dagen voorafgaand aan randomisatie hebben voltooid en de doellaesie mag niet de behandelde laesie zijn geweest
• De patiënt moet het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen. Patiënten met verminderde besluitvormingscapaciteit (IDMC) die een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) of verzorger en/of familielid beschikbaar hebben, komen ook in aanmerking
• Leukocyten >= 3.000/mcl (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mcl (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Hemoglobine >= 9 g/dl (patiënt kan worden getransfundeerd om aan dit criterium te voldoen) (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Bloedplaatjes >= 80.000/mcl (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Totaal bilirubine =< 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 5,0 x institutionele ULN (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Creatinine =< 1,5 x institutionele ULN (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,5 x Institutionele ULN (voor patiënten die geen antistollingstherapie krijgen) (moet worden verkregen =< 14 dagen voorafgaand aan protocolrandomisatie). Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen, moet de patiënt een stabiel antistollingsregime volgen
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na randomisatie komen in aanmerking voor deze studie
• Voor patiënten met bewijs van een eerdere of actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg]-test en/of positieve totale hepatitis B-viruskernantilichaamtest [HBcAb]-test bij screening), moet de patiënt onderdrukkende therapie ondergaan , gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan randomisatie en bereid zijn om de antivirale behandeling voort te zetten gedurende de duur van het onderzoek
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• De patiënt moet een meetbare ziekte hebben. Basislijnmetingen en evaluaties van alle ziekteplaatsen moeten binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie worden verkregen
• Patiënten met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloedingen of een hoog risico op bloedingen moeten een oesofagogastroduodenoscopie (EGD) ondergaan en alle grootte van varices (klein tot groot) moet worden beoordeeld en behandeld volgens de lokale zorgstandaard voorafgaand aan randomisatie. Patiënten die binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie een EGD hebben ondergaan, hoeven de procedure niet te herhalen

Uitsluitingscriteria:

• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van systemische therapie voor cHCC-CC

• De patiënt mag niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege de mogelijke schade aan een ongeboren foetus en het mogelijke risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven met de behandelingsregimes die worden gebruikt.

  • Alle patiënten die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een bloedtest of urineonderzoek ondergaan om zwangerschap uit te sluiten
  • Een patiënt in de vruchtbare leeftijd wordt gedefinieerd als iedereen, ongeacht seksuele geaardheid of een afbinding van de eileiders, die aan de volgende criteria voldoet: 1) heeft op enig moment de menarche bereikt, 2) heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden)
• De patiënt mag niet verwachten kinderen te krijgen of te verwekken door zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of door geaccepteerde en effectieve anticonceptiemethode(n) te gebruiken tijdens de protocolbehandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de protocolbehandeling. Geaccepteerde en effectieve anticonceptiemethode(n) zijn die met een faalpercentage van < 1% per jaar, waaronder bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen geschikte anticonceptiemethoden
• Patiënt mag geen nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte hebben
• Patiënten mogen geen laboratoriumbewijs hebben van actieve co-infectie van HBV (positieve HBsAg-test) en hepatitis C-virus (HCV) (detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]). Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie maar die negatief zijn voor HCV RNA door polymerasekettingreactie (PCR) worden beschouwd als niet-geïnfecteerd met HCV
• De patiënt mag niet eerder een allogene beenmerg- of solide orgaantransplantatie hebben ondergaan
• De patiënt mag geen voorgeschiedenis hebben van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of tekenen van actieve pneumonitis op basislijn computertomografiescan van de borstkas

• De patiënt mag geen actieve of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren , Guillain-Barre-syndroom of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking
  • Patiënten met gereguleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Er zijn geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn
• Patiënt mag niet eerder zijn behandeld met immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen

• De patiënt mag niet worden behandeld met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie, of anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressiva medicatie tijdens studiebehandeling, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking
  • Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking
• Voorafgaand aan randomisatie mag de patiënt geen onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie hebben (gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) >= 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Patiënten kunnen medicijnen tegen overgevoeligheid gebruiken om aan deze criteria te voldoen en deze te behouden
• Patiënt mag binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie geen significante vasculaire ziekte hebben (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose)
• De patiënt heeft mogelijk geen voorgeschiedenis van abdominale of tracheo-oesofageale fistels, gastro-intestinale (GI) perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• De patiënt mag geen enkel bewijs hebben van bloedingsdiathese of significante coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)

• De patiënt mag geen ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn hebben. Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten op het moment van randomisatie een stabiel regime volgen

  • Voor patiënten met symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwbeschadiging veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moet voorafgaand aan randomisatie worden behandeld. Patiënten moeten vóór randomisatie zijn hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode
  • Voor patiënten met asymptomatische gemetastaseerde laesies die waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn met verdere groei zouden veroorzaken (bijv.
• De patiënt mag geen ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites hebben die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker). Patiënten met verblijfskatheters (bijv. PleurX) zijn toegestaan
• Patiënt mag geen actieve tuberculose hebben
• De patiënt mag geen grote chirurgische ingreep hebben ondergaan, behalve voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, of de verwachting hebben dat er tijdens het onderzoek een grote chirurgische ingreep nodig zal zijn
• De patiënt mag geen andere ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen hebben die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, die de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden of die de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kunnen geven
• De patiënt mag binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, tijdens de behandeling met atezolizumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab geen levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist [geregistreerd handelsmerk]) hebben gekregen
• De patiënt mag binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie geen enkele behandeling met experimentele therapie hebben ondergaan
• De patiënt mag geen behandeling hebben gekregen met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• De patiënt mag geen bekende overgevoeligheid hebben voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de formulering van atezolizumab
• De patiënt mag geen bekende allergie of overgevoeligheid hebben voor enig bestanddeel van de formulering van atezolizumab en bevacizumab