En undersøgelse for at afgøre, om kemoterapi, Bevazicumab og Atezolizumab er bedre end kemoterapi alene hos patienter med avanceret leverkræft

Inklusionskriterier:

• Patienten skal være >= 18 år gammel

• Patienten skal have en histologisk bekræftet diagnose af kombineret hepatocellulært karcinom-cholangiocarcinom (cHCC-CC) på det lokale laboratorium baseret på 2019 Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation, inklusive den klassiske type og intermediær cellecarcinom

  • Den klassiske type definerer primært leverkarcinom med utvetydige træk ved både HCC- og CC-differentiering inden for de samme tumorer på rutinemæssig histopatologi med hæmatoxylin- og eosinfarvninger uanset andelen af ​​hver observeret histologi
  • Det intermediære cellekarcinom definerer cancere med bifænotypisk differentiering, hvor celler har en morfologi mellem hepatocytter og cholangiocytter. Mellemcellekarcinom kan være forbundet med ekspression af både hepatocyt- og cholangiocytiske markører. Distinkte HCC og CC, der opstår i den samme lever, fibrolamellær HCC, morfologisk typiske HCC'er med kun immunhistokemisk ekspression af keratin eller andre cholangiocytiske markører eller morfologisk typiske CC'er med kun immunhistokemisk ekspression af hepatocytiske markører vil blive udelukket
  • BEMÆRK: Lokal patologigennemgang udgør tilstrækkelig dokumentation af histologi til indledende undersøgelsesindskrivning og behandling
• Patienten skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Patienten skal have en sygdom, som er uoperabel eller metastatisk
• Patienten skal være Child Pugh klasse A

• Patienter med tidligere lokoregional terapi er berettiget, forudsat at følgende er opfyldt:

  • Forudgående lokoregional terapi inklusive kirurgisk resektion, kemoembolisering, strålebehandling eller ablation blev afsluttet > 4 uger før randomisering
  • Behandlet mållæsion er steget i størrelse med > 25 %, eller mållæsionen blev ikke behandlet med lokoregional terapi
  • Patienter behandlet med palliativ strålebehandling for symptomer skal have afsluttet strålebehandling > 7 dage før randomisering, og mållæsionen må ikke have været den behandlede læsion
• Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Patienter med nedsat beslutningsevne (IDMC), som har en juridisk autoriseret repræsentant (LAR) eller omsorgsperson og/eller familiemedlem til rådighed, vil også blive betragtet som kvalificerede
• Leukocytter >= 3.000/mcL (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (Patienten kan få transfunderet for at opfylde dette kriterium) (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Blodplader >= 80.000/mcL (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Total bilirubin =< 3 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5,0 x institutionel ULN (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• Kreatinin =< 1,5 x institutionel ULN (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 x institutionel ULN (for patienter, der ikke får antikoagulantbehandling) (skal opnås =< 14 dage før protokolrandomisering). For patienter, der modtager terapeutisk antikoagulering, skal patienten have et stabilt antikoagulerende regime
• Human immundefekt virus (HIV)-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter randomisering er kvalificerede til dette forsøg
• For patienter med tegn på tidligere eller aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (positiv hepatitis B overflade antigen [HBsAg] test og/eller positiv total hepatitis B virus kerne antistof test [HBcAb] ved screening), skal patienten være i suppressiv behandling , i mindst 2 uger før randomisering og villig til at fortsætte antiviral behandling i hele undersøgelsens længde
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentialet til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienten skal have målbar sygdom. Baseline målinger og evalueringer af alle sygdomssteder skal opnås inden for 4 uger før randomisering
• Patienter med ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede varicer med blødning eller høj risiko for blødning skal gennemgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser af varicer (små til store) skal vurderes og behandles i henhold til lokale standarder inden randomisering. Patienter, der har gennemgået en EGD inden for 6 måneder før randomisering, behøver ikke at gentage proceduren

Ekskluderingskriterier:

• Patienten må ikke have tidligere haft systemisk behandling for cHCC-CC

• Patienten må ikke være gravid eller ammende på grund af den potentielle skade på et ufødt foster og mulig risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn med de behandlingsregimer, der anvendes.

  • Alle patienter i den fødedygtige alder skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for 14 dage før randomisering for at udelukke graviditet
  • En patient i den fødedygtige alder defineres som enhver, uanset seksuel orientering eller om de har gennemgået tubal ligering, der opfylder følgende kriterier: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder)
• Patienten må ikke forvente at blive gravid eller få børn ved at afholde sig fra samleje eller ved at bruge accepterede og effektive præventionsmetoder under protokolbehandling og i 6 måneder efter den sidste dosis protokolbehandling. Accepterede og effektive præventionsmetoder omfatter dem med en fejlrate på < 1 % pr. år, inklusive bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonafgivende intrauterine anordninger og intrauterine anordninger af kobber. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder
• Patienten må ikke have nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom
• Patienter må ikke have laboratoriebevis for aktiv samtidig infektion af HBV (positiv HBsAg-test) og hepatitis C-virus (HCV) (påviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Patienter med en historie med HCV-infektion, men som er negative for HCV RNA ved polymerasekædereaktion (PCR), vil blive betragtet som ikke-inficerede med HCV
• Patienten må ikke tidligere have haft en allogen knoglemarvs- eller solidorgantransplantation
• Patienten må ikke have en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved baseline thorax computertomografi scanning

• Patienten må ikke have aktiv eller tidligere haft autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatose, , Guillain-Barre syndrom eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er berettigede, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Der er ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider
• Patienten må ikke have modtaget tidligere behandling med immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

• Patienten må ikke være i behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) inden for 2 uger før randomisering, eller forudse behovet for systemisk immunsuppressiv medicin. medicin under studiebehandling, med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er berettigede
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede
• Patienten må ikke have utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk (BP) >= 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) før randomisering. Patienter kan være på antihypersensitiv medicin for at opfylde og opretholde disse kriterier
• Patienten må ikke have signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering
• Patienten har muligvis ikke en historie med abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation eller intraabdominal abscess inden for 6 måneder før randomisering
• Patienten må ikke have tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)

• Patienten må ikke have ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime på randomiseringstidspunktet

  • For patienter med symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimping), bør der behandles med palliativ strålebehandling før randomisering. Patienter skal komme sig fra virkningerne af stråling før randomisering. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode
  • For patienter med asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), skal de overvejes for lokoregional terapi, hvis det er relevant før randomisering
• Patienten må ikke have ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagne dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere). Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt
• Patienten må ikke have aktiv tuberkulose
• Patienten må ikke have gennemgået nogen større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før randomiseringen, eller have forventet behov for et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen
• Patienten må ikke have nogen anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​de midler, der er brugt i denne undersøgelse, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Patienten må ikke have modtaget nogen levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist [registreret varemærke]) inden for 4 uger før randomisering, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Patienten må ikke have modtaget nogen behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før randomisering
• Patienten må ikke have modtaget behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før randomisering
• Patienter må ikke have en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Patienten må ikke have en kendt overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelleprodukter eller over for nogen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Patienten må ikke have en kendt allergi eller overfølsomhed over for nogen komponent i atezolizumab- og bevacizumab-formuleringen