En studie for å avgjøre om kjemoterapi, Bevazicumab og Atezolizumab er bedre enn kjemoterapi alene hos pasienter med avansert leverkreft

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må være >= 18 år gammel

• Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose av kombinert hepatocellulært karsinom-kolangiokarsinom (cHCC-CC) ved det lokale laboratoriet basert på 2019 Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifisering, inkludert den klassiske typen og intermediær cellekarsinom

  • Den klassiske typen definerer primært leverkarsinom med utvetydige trekk ved både HCC- og CC-differensiering innenfor de samme svulstene på rutinemessig histopatologi med hematoxylin- og eosin-flekker uavhengig av andelen av hver histologi som er observert
  • Det intermediære cellekarsinomet definerer kreftformer med bifenotypisk differensiering der celler har en morfologi mellom hepatocytter og kolangiocytter. Intermediær cellekarsinom kan være assosiert med ekspresjon av både hepatocytt- og kolangiocytiske markører. Distinkte HCC og CC som oppstår i samme lever, fibrolamellær HCC, morfologisk typiske HCC med kun immunhistokjemisk ekspresjon av keratin eller andre kolangiocytiske markører, eller morfologisk typiske CC med kun immunhistokjemisk ekspresjon av hepatocytiske markører vil bli ekskludert
  • MERK: Lokal patologigjennomgang utgjør adekvat dokumentasjon av histologi for innledende studieregistrering og behandling
• Pasienten må ha prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1
• Pasienten må ha sykdom som er uopererbar eller metastatisk
• Pasienten må være Child Pugh klasse A

• Pasienter med tidligere lokoregional terapi er kvalifisert forutsatt at følgende er oppfylt:

  • Tidligere lokoregional terapi inkludert kirurgisk reseksjon, kjemoembolisering, strålebehandling eller ablasjon ble fullført > 4 uker før randomisering
  • Behandlet mållesjon har økt i størrelse med > 25 % eller mållesjonen ble ikke behandlet med lokoregional terapi
  • Pasienter som behandles med palliativ strålebehandling for symptomer må ha fullført strålebehandling > 7 dager før randomisering og mållesjonen må ikke ha vært den behandlede lesjonen
• Pasienten må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Pasienter med nedsatt beslutningsevne (IDMC) som har en juridisk autorisert representant (LAR) eller omsorgsperson og/eller familiemedlem tilgjengelig, vil også bli vurdert som kvalifiserte
• Leukocytter >= 3000/mcL (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mcL (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (pasienten kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet) (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Blodplater >= 80 000/mcL (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Total bilirubin =< 3 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 5,0 x institusjonell ULN (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Kreatinin =< 1,5 x institusjonell ULN (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering)
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,5 x institusjonell ULN (for pasienter som ikke får antikoagulantbehandling) (må oppnås =< 14 dager før protokollrandomisering). For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon, må pasienten ha et stabilt antikoagulasjonsregime
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder etter randomisering er kvalifisert for denne studien
• For pasienter med tegn på tidligere eller aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon (positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test og/eller positiv total hepatitt B-viruskjerneantistoff-test [HBcAb] ved screening), må pasienten være på suppressiv terapi , i minst 2 uker før randomisering og villig til å fortsette antiviral behandling så lenge studien varer
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienten må ha målbar sykdom. Baseline målinger og evalueringer av alle sykdomssteder må innhentes innen 4 uker før randomisering
• Pasienter med ubehandlede eller ufullstendig behandlede varicer med blødning eller høy risiko for blødning må gjennomgå en esophagogastroduodenoscopy (EGD), og alle størrelser på varicer (små til store) må vurderes og behandles i henhold til lokale standarder for behandling før randomisering. Pasienter som har gjennomgått en EGD innen 6 måneder før randomisering, trenger ikke å gjenta prosedyren

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten må ikke ha tidligere hatt systemisk behandling for cHCC-CC

• Pasienten må ikke være gravid eller ammende på grunn av potensiell skade på et ufødt foster og mulig risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn med behandlingsregimene som brukes.

  • Alle pasienter i fertil alder må ha en blodprøve eller urinstudie innen 14 dager før randomisering for å utelukke graviditet
  • En pasient i fertil alder er definert som alle, uavhengig av seksuell legning eller om de har gjennomgått tubal ligering, som oppfyller følgende kriterier: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene)
• Pasienten må ikke forvente å bli gravid eller få barn ved å avstå fra seksuell omgang eller ved å bruke aksepterte og effektive prevensjonsmetoder under protokollbehandling og i 6 måneder etter siste dose av protokollbehandling. Aksepterte og effektive prevensjonsmetoder inkluderer de med en feilrate på < 1 % per år, inkludert bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder
• Pasienten må ikke ha nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sykdom
• Pasienter må ikke ha laboratoriebevis på aktiv samtidig infeksjon av HBV (positiv HBsAg-test) og hepatitt C-virus (HCV) (påvisbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]). Pasienter med en historie med HCV-infeksjon, men som er negative for HCV RNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR), vil bli ansett som ikke-infiserte med HCV
• Pasienten må ikke ha hatt en tidligere allogen benmarg eller solid organtransplantasjon
• Pasienten må ikke ha en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv lungebetennelse ved baseline computertomografiskanning av brystet

• Pasienten må ikke ha aktiv eller en historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, , Guillain-Barre syndrom eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Det er ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider
• Pasienten må ikke ha mottatt tidligere behandling med immunkontrollpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

• Pasienten må ikke være i behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-alfa-midler) innen 2 uker før randomisering, eller forutse behovet for systemisk immunsuppressivt middel. medisinering under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for kontrastallergi) er kvalifisert
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert
• Pasienten må ikke ha utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk (BP) >= 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) før randomisering. Pasienter kan være på antihypersensitive medisiner for å oppfylle og opprettholde disse kriteriene
• Pasienten må ikke ha signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering
• Pasienten har kanskje ikke hatt abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforering eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før randomisering
• Pasienten må ikke ha tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)

• Pasienten må ikke ha ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt regime på randomiseringstidspunktet

  • For pasienter med symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottakelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering. Pasienter må komme seg fra effekten av stråling før randomisering. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode
  • For pasienter med asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uhåndterlig smerte med videre vekst (f.eks. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon), må de vurderes for lokoregional terapi hvis det er hensiktsmessig før randomisering
• Pasienten må ikke ha ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere). Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. PleurX) er tillatt
• Pasienten må ikke ha aktiv tuberkulose
• Pasienten må ikke ha gjennomgått noen større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før randomisering, eller ha forventet behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Pasienten må ikke ha noen annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av midlene som brukes i denne studien, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Pasienten må ikke ha mottatt noen levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist [registrert varemerke]) innen 4 uker før randomisering, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Pasienten skal ikke ha mottatt noen behandling med undersøkelsesbehandling innen 28 dager før randomisering
• Pasienten må ikke ha mottatt behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst) før randomisering
• Pasienter må ikke ha en historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Pasienten må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Pasienten må ikke ha kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen komponent i atezolizumab- og bevacizumab-formuleringen