Badanie mające na celu ustalenie, czy chemioterapia, bewazykumab i atezolizumab są lepsze niż sama chemioterapia u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć >= 18 lat

• Pacjent musi mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie złożonego raka wątrobowokomórkowego i raka dróg żółciowych (cHCC-CC) w lokalnym laboratorium na podstawie klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) z 2019 r., w tym raka typu klasycznego i pośredniokomórkowego

  • Typ klasyczny definiuje pierwotnego raka wątroby z jednoznacznymi cechami różnicowania zarówno HCC, jak i CC w obrębie tych samych guzów w rutynowej histopatologii z barwieniem hematoksyliną i eozyną, niezależnie od proporcji każdej obserwowanej histologii
  • Rak pośredniokomórkowy definiuje nowotwory o zróżnicowaniu bifenotypowym, w których komórki mają morfologię pośrednią między hepatocytami a cholangiocytami. Rak pośredniokomórkowy może być związany z ekspresją zarówno markerów hepatocytów, jak i cholangiocytów. Odrębne HCC i CC powstające w tej samej wątrobie, włóknisto-płytkowe HCC, morfologicznie typowe HCC z jedynie immunohistochemiczną ekspresją keratyny lub innych markerów cholangiocytarnych lub morfologicznie typowe CC z jedynie immunohistochemiczną ekspresją markerów hepatocytowych zostaną wykluczone
  • UWAGA: Przegląd patologii miejscowej stanowi odpowiednią dokumentację histologiczną dla wstępnego włączenia do badania i leczenia
• Stan sprawności pacjenta Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0-1
• Pacjent musi mieć chorobę, która jest nieoperacyjna lub z przerzutami
• Pacjent musi być w klasie Child-Pugh A

• Pacjenci z wcześniejszą terapią lokoregionalną kwalifikują się pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

  • Wcześniejsza terapia miejscowo-regionalna, w tym resekcja chirurgiczna, chemoembolizacja, radioterapia lub ablacja, została zakończona > 4 tygodnie przed randomizacją
  • Leczona docelowa zmiana powiększyła się o > 25% lub docelowa zmiana nie była leczona terapią miejscowo-regionalną
  • Pacjenci leczeni paliatywną radioterapią z powodu objawów muszą ukończyć radioterapię > 7 dni przed randomizacją, a zmiana docelowa nie może być zmianą leczoną
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) lub opiekuna i/lub członka rodziny, również zostaną uznani za kwalifikujących się
• Leukocyty >= 3000/mcL (musi być pobrane =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mcL (musi być uzyskana =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w celu spełnienia tego kryterium pacjent może otrzymać transfuzję) (musi zostać uzyskany =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Płytki >= 80 000/mcL (należy uzyskać =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Bilirubina całkowita =< 3 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (musi być oznaczona =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 5,0 x GGN w placówce (musi być uzyskana =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Kreatynina =< 1,5 x ULN w placówce (musi być uzyskana =< 14 dni przed randomizacją do protokołu)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 x ULN w placówce (dla pacjentów nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego) (musi być uzyskany =< 14 dni przed randomizacją do protokołu). W przypadku pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe pacjent musi stosować stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od randomizacji kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami wcześniejszego lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub dodatni wynik testu na obecność całkowitych przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] podczas badania przesiewowego), pacjent musi być leczony supresyjnie , przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją i chcą kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania badania
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Pacjent musi mieć mierzalną chorobę. Wyjściowe pomiary i oceny wszystkich miejsc występowania choroby należy uzyskać w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
• Pacjenci z nieleczonymi lub niecałkowicie leczonymi żylakami z krwawieniem lub z dużym ryzykiem krwawienia muszą zostać poddani badaniu esophagogastroduodenoscopy (EGD), a żylaki wszystkich rozmiarów (od małych do dużych) muszą zostać ocenione i leczone zgodnie z lokalnymi standardami opieki przed randomizacją. Pacjenci, którzy przeszli EGD w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, nie muszą powtarzać procedury

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie może mieć wcześniejszej historii leczenia systemowego cHCC-CC

• Pacjentka nie może być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne zagrożenie dla nienarodzonego płodu i możliwe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przy stosowanych schematach leczenia.

  • U wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać badanie krwi lub moczu w ciągu 14 dni przed randomizacją w celu wykluczenia ciąży
  • Pacjentką zdolną do zajścia w ciążę jest każda osoba, bez względu na orientację seksualną i wykonanie podwiązania jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)
• Pacjentka nie może spodziewać się poczęcia lub spłodzenia potomstwa poprzez powstrzymanie się od współżycia seksualnego lub stosowanie zaakceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia protokołem i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leczenia protokołem. Akceptowane i skuteczne metody antykoncepcji obejmują te, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, w tym obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizacja u mężczyzn, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne z miedzi. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji
• U pacjenta nie mogą występować nowe lub postępujące przerzuty do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) ani choroba opon mózgowo-rdzeniowych
• Pacjenci nie mogą mieć laboratoryjnych dowodów na aktywne współzakażenie HBV (dodatni wynik testu HBsAg) i wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (wykrywalny kwas rybonukleinowy [RNA] HCV). Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie, ale z ujemnym wynikiem HCV RNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) będą uważani za niezakażonych HCV
• Pacjent nie może mieć wcześniejszego allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub narządu miąższowego
• Pacjent nie może mieć w wywiadzie idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc ani wykazywać aktywnego zapalenia płuc w wyjściowym badaniu tomografii komputerowej klatki piersiowej

• U pacjenta nie może występować czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena , zespół Guillain-Barre lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem pospolitym lub bielactwem z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
    • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
    • Nie występują ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu z promieniowaniem ultrafioletowym A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów
• Pacjent nie mógł być wcześniej leczony immunologicznymi blokadami punktów kontrolnych, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1

• Pacjent nie może być leczony ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF-alfa) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywać potrzebę ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego. leki podczas leczenia w ramach badania, z następującymi wyjątkami:

  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową, impulsową dawkę ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast)
  • Pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) lub astmę lub kortykosteroidy w małych dawkach na niedociśnienie ortostatyczne lub niewydolność kory nadnerczy, kwalifikują się
• Pacjent nie może mieć niedostatecznie kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) >= 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg) przed randomizacją. Pacjenci mogą przyjmować leki przeciwnadwrażliwości, aby spełnić i utrzymać te kryteria
• Pacjent nie może mieć istotnej choroby naczyniowej (np. tętniaka aorty wymagającego leczenia chirurgicznego lub niedawno przebytej zakrzepicy tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Pacjent nie może mieć w wywiadzie przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej, perforacji przewodu pokarmowego ani ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Pacjent nie może wykazywać skazy krwotocznej ani istotnej koagulopatii (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)

• Pacjent nie może odczuwać niekontrolowanego bólu związanego z guzem. Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie randomizacji stosować stały schemat leczenia

  • Pacjenci ze zmianami objawowymi (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujący się do radioterapii paliatywnej powinni być leczeni przed randomizacją. Pacjenci muszą zostać wyleczeni ze skutków promieniowania przed randomizacją. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji
  • W przypadku pacjentów z bezobjawowymi zmianami przerzutowymi, które prawdopodobnie powodowałyby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból przy dalszym wzroście (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć terapię miejscowo-regionalną, jeśli jest to właściwe, przed randomizacją
• U pacjenta nie może występować niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy ani wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej). Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni
• Pacjent nie może mieć czynnej gruźlicy
• Pacjent nie może przechodzić żadnej poważnej procedury chirurgicznej, innej niż diagnoza, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją ani nie może przewidywać konieczności przeprowadzenia poważnej procedury chirurgicznej podczas badania
• Pacjent nie może cierpieć na żadną inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania środków użytych w tym badaniu, może wpływać na interpretację wyników lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Pacjent nie mógł otrzymać żadnych żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist [zarejestrowany znak towarowy]) w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, podczas leczenia atezolizumabem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
• Pacjent nie mógł otrzymać żadnej terapii eksperymentalnej w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Pacjent nie mógł być leczony ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed randomizacją
• Pacjenci nie mogą mieć w przeszłości ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Pacjent nie może mieć znanej nadwrażliwości na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na jakikolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• U pacjenta nie może występować stwierdzona alergia ani nadwrażliwość na żaden składnik preparatu atezolizumabu i bewacyzumabu