SAD/MAD studie bezpečnosti a farmakokinetiky RBN-3143 u zdravých subjektů a subjektů s atopickou dermatitidou

Kritéria pro zařazení:

1. Zdraví muži nebo ženy ve věku od 18 do 65 let (včetně v době informovaného souhlasu)
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi ≥18 a ≤30 kg/m2 (včetně) při screeningu
3. Dobrý celkový zdravotní stav, bez významné anamnézy, bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před podáním počáteční dávky studovaného léku
4. Klinické laboratorní hodnoty v normálním rozmezí stanoveném testovací laboratoří, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné
5. Ochota a schopnost mluvit, číst a rozumět anglicky a poskytnout písemný informovaný souhlas
6. Musí to být nekuřák nebo bývalý kuřák. Subjekty musí mít negativní výsledky kotininu v testech na drogy při screeningu a základní linii

7. Ženy musí být:

   Netěhotné Netěhotné Musí používat nehormonální, přijatelnou, vysoce účinnou dvojitou antikoncepci od screeningu až do ukončení studie, včetně období následného sledování

   Přijatelná nehormonální dvojitá antikoncepce je definována jako kondom A jedna další forma z následujících:

   • IUD (nehormonální)
   • Zdokumentovaný důkaz chirurgické sterilizace alespoň 6 měsíců před screeningem (např. uzávěr vejcovodů, hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie u žen nebo vazektomie u mužů [s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermatu v spermatu] poskytnutý muži partner je jediným společníkem)

   Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít:

   Negativní těhotenský test ve screeningu a den -1 a být ochoten podstoupit další těhotenské testy, jak je požadováno v průběhu studie

   Ženy po menopauze:

   Ženy, které nejsou v plodném věku, musí být:

   Postmenopauza po dobu ≥ 12 měsíců Postmenopauzální stav bude potvrzen testováním hladin FSH ≥ 40 IU/l při screeningu u žen s amenoreou

   Abstinence:

   Nárok budou mít i ženy, které se zdržují heterosexuálního styku. Úplná abstinence subjektu po dobu trvání studie a 1 měsíc po poslední studijní léčbě je přijatelná.

   Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou považovány za vysoce účinné metody antikoncepce.

   Ženy, které jsou ve vztahu stejného pohlaví, nemusí používat antikoncepci.

   Muži:

   Pokud máte sexuální vztah s WOCBP:

   Subjekt nebo jeho partner musí být chirurgicky sterilní (např. > 30 dní od vazektomie bez životaschopných spermií, tubární okluze, hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie)

   Musí používat přijatelnou, vysoce účinnou antikoncepční metodu od screeningu až do ukončení studie, včetně období sledování. Mezi přijatelné metody antikoncepce patří používání kondomů a používání účinné antikoncepce pro partnerku, která zahrnuje:

   • OCP
   • Dlouhodobě působící implantabilní hormony
   • Injekční hormony
   • Vaginální kroužek
   • Použití IUD

   Subjekty s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) jsou způsobilé

8. Po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studovaného léku nesmí muži darovat sperma a ženy nesmí darovat vajíčka
9. Ochota vyhovět odběru všech vzorků krve pro PK/PD analýzu.
10. Ochota a schopnost zúčastnit se nezbytných návštěv na CRU a splnit všechna testování, lačnění a požadavky definované v protokolu.

11. Ochotný a schopný zůstat na místě studie, sjednotit se po dobu trvání hospitalizace a vrátit se na ambulantní návštěvu/y definované v protokolu.

    PRO ČÁST B (POUZE PRO KOHORU S REKLAMNÍM STŘEDNÍM/TĚŽKÝM)

    Kromě výše uvedených kritérií pro zařazení musí pacienti pro zařazení do části B splňovat následující kritéria:

12. Chronická atopická dermatitida (AD) diagnostikovaná podle Eichenfieldových revidovaných kritérií Hanifin a Rajka, která byla přítomna alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou
13. Skóre EASI ≥ 8 při screeningových a výchozích návštěvách
14. Skóre IGA ≥ 3 při screeningových a výchozích návštěvách
15. Rovná nebo větší než 10 % plochy povrchu těla postižení AD v oblastech postižených mimo dlaně a chodidla při screeningových a základních návštěvách podle SCORAD
16. Zkoušející nebo delegátem zdokumentovaná anamnéza nedostatečné odpovědi na léčbu topickými léky během posledních 6 měsíců definovaná jako nedosažení nebo udržení remise nebo mírného stavu aktivity onemocnění (IGA skóre ≤ 2) navzdory každodenní léčbě lokálními kortikosteroidy střední nebo vyšší potence (s topickými inhibitory kalcineurinu nebo bez nich) aplikované po dobu nejméně 4 týdnů nebo po maximum doporučené výrobcem produktu, podle toho, která doba je kratší.
17. Pacient musí používat stabilní dávky základního nevýrazného změkčovadla bez aditiv dvakrát denně po dobu nejméně 7 dnů před základní návštěvou
18. Pacient musí být ochoten podřídit se odběru kožní biopsie/odběru vzorků

Kritéria vyloučení:

1. Jakýkoli zdravotní stav, který zvažuje zkoušející nebo delegát a který může narušovat hodnocení studie, může nepříznivě ovlivnit účast subjektu ve studii, může způsobit, že účast subjektu ve studii je nespolehlivá nebo může být natolik závažný, že představuje zvýšené riziko předmět z důvodu účasti ve studii.
2. Předchozí nebo probíhající zdravotní stav, fyzikální nálezy, laboratorní abnormality nebo anamnéza neurologických, jaterních, ledvinových, endokrinních, kardiovaskulárních, gastrointestinálních, plicních nebo metabolických onemocnění, které zkoušející nebo delegát považuje za významné a podle názoru zkoušejícího, by mohly nepříznivě ovlivnit bezpečnost subjektu

3. Abnormální nálezy EKG při screeningu, které zkoušející považuje za klinicky významné:

   1. Významná anamnéza kardiovaskulárních onemocnění
   2. Výsledky EKG ukazující QTcF > 450 ms nebo přítomnost klinicky významných abnormalit podle zjištění zkoušejícího (screening nebo den -1)
   3. Zvýšení krevního tlaku (TK), tj. systolický TK vleže > 140 mmHg a/nebo diastolický TK > 90 mmHg, nebo srdeční frekvence > 100 tepů za minutu v klidu
4. užívání jakéhokoli léku na předpis do 14 dnů od podání nebo volně prodejného (OTC) léku (včetně vitamínů) do 48 hodin od podání nebo zamýšlí použít jakýkoli lék na předpis nebo volně prodejný lék během studie, který může narušit hodnocení studie léky. Současné podávání léků, o nichž je známo, že mají vysoké riziko prodloužení QT intervalu, je také zakázáno. Se souhlasem lékařského monitoru lze zvážit použití jiných souběžných léků, které představují nízké riziko prodloužení QT intervalu. Jednoduchá analgezie (paracetamol, nesteroidní protizánětlivé léčivo [NSAID]) může být povolena podle uvážení zkoušejícího nebo pověřeného pracovníka. Použití nízkých dávek kortikosteroidů a inhalátorů β2 agonistů k léčbě souběžného astmatu je povoleno.
5. Požití rostlinných léků během 3 týdnů před screeningem a grapefruitu, grapefruitové šťávy, hvězdicového ovoce nebo pomerančové marmelády (vyrobené ze sevillských pomerančů) během 2 týdnů před dávkováním nebo zamýšlí použít některý z těchto produktů během studie
6. Relevantní dietní omezení nebo neochota konzumovat standardní jídla.
7. Požití produktů obsahujících kofein nebo xanthin (např. káva, čaj, kolové nápoje a čokoláda) ve dnech plánovaných pro úplný odběr vzorků PK od 10 hodin před začátkem dávkování do 12 hodin po dávce. Musí se zdržet konzumace alkoholu po dobu 2 dnů před 1. dnem až do konce studie
8. Anamnéza zneužívání látek nebo závislosti nebo historie rekreačního intravenózního (IV) užívání drog za poslední 1 rok (na základě vlastního prohlášení); nebo pozitivní etanolový dechový test, kotinin v moči nebo screening drog v moči při screeningu a v den -1
9. Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) nebo COVID-19 (pokud je proveden, podle uvážení zkoušejícího) při screeningu
10. Těhotná nebo kojící při screeningu nebo plánujete otěhotnět (sama nebo partnerka) kdykoli během studie, včetně období následného sledování
11. Použití jakéhokoli hodnoceného produktu (IP) nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo 5 poločasů rozpadu přípravku (podle toho, který je nejdelší) nebo účast ve více než 4 výzkumných studiích léčiv během 1 roku před Screeningem
12. Daroval nebo ztratil významný objem krve (>450 ml) během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku
13. Neochota pobývat ve studijní jednotce po dobu trvání studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím, delegátem nebo pracovníky pracoviště.
14. Alkalická fosfatáza (ALP), aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo celkový bilirubin >1,5 × horní hranice normy při screeningu. Opakované testování při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení zkoušejícím nebo delegátem
15. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Přítomnost jakéhokoli základního fyzického nebo psychologického zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího činil nepravděpodobným, že subjekt dodrží protokol nebo dokončí studii podle protokolu
17. Darování plazmy během 7 dnů před prvním podáním studovaného léku
18. Horečka (teplota >38 °C) nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce během 2 týdnů před screeningem
19. Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na léky nebo vakcíny v anamnéze
20. Malignita v anamnéze, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, excidované před více než 2 lety a cervikální intraepiteliální neoplazie, která byla úspěšně vyléčena více než 5 let před screeningem
21. Anamnéza nebo přítomnost stavu spojeného s významnou imunosupresí
22. Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida)
23. Infekce vyžadující parenterální antibiotika během 6 měsíců před screeningem
24. Pouze pro kohortu s efektem jídla: dieta, která je podle názoru výzkumníka neslučitelná s dietou ve studii (např. dieta s intolerancí laktózy)

25. Neochota zdržet se namáhavého cvičení během 48 hodin před návštěvami a během porodu na CRU

    PRO ČÁST B (POUZE REKLAMNÍ KOHORT)

    Kromě výše uvedených vylučovacích kritérií nesmí pacienti vstoupit do části B, pokud platí některé z následujících vylučovacích kritérií:

26. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 8 týdnů před Screeningem nebo účast ve více než 2 výzkumných studiích léků během 1 roku před Screeningem
27. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 při Screeningu
28. Očkování živou (oslabenou) vakcínou do 8 týdnů před základní návštěvou
29. Léčba alergenovou imunoterapií do 6 měsíců před screeningem
30. Léčba inhibitory leukotrienů během 4 týdnů před vstupní návštěvou
31. Léčba systémovými kortikosteroidy během 4 týdnů před základní návštěvou
32. Léčba topickými kortikosteroidy, takrolimem a/nebo pimekrolimem během 1 týdne před vstupní návštěvou
33. Systémová léčba AD imunosupresivní nebo imunomodulační látkou, např. cyklosporinem, mykofenolát-mofetilem, IFN-γ, fototerapie (úzkopásmové ultrafialové B [NBUVB], ultrafialové B [UVB], ultrafialové A1 [UVA1], psoralen + ultrafialové A [ PUVA]), azathioprin, metotrexát, do 4 týdnů před základní návštěvou a do 8 týdnů na biologické léky
34. Užívání jakékoli souběžné medikace, která je středně silným nebo silným inhibitorem nebo induktorem CYP3A4, pokud není ukončena 14 dní před zahájením studijní léčby. Příklady takových léků najdete v části 28 (Příloha 1).
35. Použití jakékoli souběžné medikace, která je inhibitorem nebo induktorem glykoproteinu P (P-gp), pokud není ukončena 14 dní před zahájením studijní léčby. Příklady takových léků najdete v části 28 (Příloha 1).
36. Použití jakékoli souběžné medikace, která je citlivým substrátem CYP3A4 a která, pokud je poddávkována, by pro subjekt představovala významné riziko. Jednotlivé případy lze projednat s MM. Příklady takových léků najdete v části 28 (Příloha 1).
37. Použití nezbytné souběžné medikace tam, kde je expozice závislá na transportérech léčiv, organický anion transportující polypeptid 1B3 (OATP1B3) nebo protein 1 nebo 2-K vytlačovaný více léčivy a toxiny (MATE1, MATE2-K) a že v případě předávkování by představovalo významné riziko pro trpěliví. Jednotlivé případy lze projednat s MM
38. Subjekty, u kterých selhala předchozí systémová léčba selektivními inhibitory, které regulují signální dráhu interleukinu (např. dupilumab, inhibitory JAK1 kromě veracitinibu)
39. Léčba AD aktivními léky (např. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® atd.) během 1 týdne před základní návštěvou
40. Chronická nebo akutní infekce vyžadující léčbu perorálními nebo IV antibiotiky, antivirotiky, antiparazitiky, antiprotozoiky nebo antimykotiky během 4 týdnů před základní návštěvou nebo povrchové infekce kůže během 1 týdne před základní návštěvou