SAD/MAD-sikkerheds- og PK-undersøgelse af RBN-3143 hos raske og atopiske dermatitis-personer

Inklusionskriterier:

1. Raske mandlige eller kvindelige forsøgspersoner mellem 18 og 65 år (inklusive på tidspunktet for informeret samtykke)
2. Body mass index (BMI) mellem ≥18 og ≤30 kg/m2 (inklusive) ved screening
3. Godt generelt helbred, uden signifikant sygehistorie, har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og/eller før administration af den indledende dosis af undersøgelseslægemidlet
4. Kliniske laboratorieværdier inden for det normale område som specificeret af testlaboratoriet, medmindre det vurderes ikke at være klinisk signifikant af investigator
5. Vilje og evne til at tale, læse og forstå engelsk og give skriftligt informeret samtykke
6. Skal være ikke-ryger eller tidligere ryger. Forsøgspersoner skal have negative kotininresultater i stoftest ved screening og baseline

7. Hunnerne skal være:

   Ikke-gravid Ikke-ammende Skal bruge en ikke-hormonel, acceptabel, højeffektiv dobbelt prævention fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden

   Acceptabel ikke-hormonel dobbelt prævention er defineret som et kondom OG en anden form for følgende:

   • En spiral (ikke-hormonel)
   • Dokumenteret bevis for kirurgisk sterilisering mindst 6 måneder før screening (f.eks. tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi for kvinder eller vasektomi for mænd [med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i sæd] gav manden manden partner er enepartner)

   Kvinder med baringspotentiale (WOCBP) skal have:

   En negativ graviditetstest ved screening og dag -1 og være villig til at have yderligere graviditetstest efter behov under hele undersøgelsen

   Postmenopausale kvinder:

   Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være:

   Postmenopausal i ≥12 måneder Postmenopausal status vil blive bekræftet gennem test af FSH-niveauer ≥ 40 IE/L ved screening for kvindelige forsøgspersoner med amenorré

   Afholdenhed:

   Kvinder, der afholder sig fra heteroseksuelt samleje, vil også være berettiget. Fuldstændig afholdenhed fra forsøgspersonen under undersøgelsens varighed og i 1 måned efter den sidste undersøgelsesbehandling er acceptabel.

   Bemærk: Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, efter ægløsningsmetoder) og abstinenser betragtes ikke som meget effektive præventionsmetoder.

   Kvindelige forsøgspersoner, der er i forhold af samme køn, er ikke forpligtet til at bruge prævention.

   Mænd:

   Hvis du er involveret i seksuelle forhold med en WOCBP:

   Forsøgspersonen eller dennes partner skal være kirurgisk steril (f.eks. >30 dage siden vasektomi uden levedygtig sæd, tubal okklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi)

   Skal bruge en acceptabel, yderst effektiv præventionsmetode fra screening til undersøgelsens afslutning, inklusive opfølgningsperioden. Acceptable præventionsmetoder omfatter brugen af ​​kondomer og brugen af ​​et effektivt præventionsmiddel til den kvindelige partner, der omfatter:

   • OCP'er
   • Langtidsvirkende implanterbare hormoner
   • Injicerbare hormoner
   • Vaginal ring
   • Brug af en IUD

   Personer med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) er berettigede

8. I mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet må mandlige forsøgspersoner ikke donere sæd, og kvindelige forsøgspersoner må ikke donere æg
9. Vilje til at overholde udtagningen af ​​alle blodprøver til PK/PD-analysen.
10. Villig og i stand til at deltage i de nødvendige besøg på CRU'en og overholde alle test, faste og krav defineret i protokollen.

11. Villig og i stand til at forblive på undersøgelsesstedet forenes i varigheden af ​​indeslutningsperioden og vende tilbage til ambulant besøg/er defineret i protokollen.

    FOR DEL B (KUN Moderat/Svær AD-KOHORT)

    Ud over inklusionskriterierne nævnt ovenfor skal patienter opfylde følgende kriterier for inklusion i del B:

12. Kronisk atopisk dermatitis (AD) diagnosticeret af Eichenfields reviderede kriterier for Hanifin og Rajka, som har været til stede i mindst 6 måneder før screeningsbesøget
13. EASI-score ≥ 8 ved screenings- og baselinebesøgene
14. IGA-score ≥ 3 ved screening- og baselinebesøgene
15. Lige til eller mere end 10 % kropsoverfladeareal af AD-involvering i områder, der er berørt ud over håndflader og såler ved screening- og baseline-besøgene i henhold til SCORAD
16. En dokumenteret historie fra investigator eller delegeret af utilstrækkelig respons på behandling med topisk medicin inden for de seneste 6 måneder defineret som manglende opnåelse eller opretholdelse af remission eller mild sygdomsaktivitetstilstand (IGA-score ≤ 2) på trods af daglig behandling med topikale kortikosteroider på medium eller højere styrke (med eller uden topiske calcineurinhæmmere) anvendt i mindst 4 uger eller for det maksimale anbefalede af produktproducenten, alt efter hvad der er kortest.
17. Patienten skal påføre stabile doser af et tilsætningsfrit, basisk blødt blødgøringsmiddel to gange dagligt i mindst 7 dage før baselinebesøget
18. Patienten skal være villig til at overholde hudbiopsi/prøvesamlinger

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver medicinsk tilstand, der vurderes af investigator eller delegeret, og som kan forstyrre undersøgelsesvurderinger, kan have en negativ indvirkning på forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen, kan gøre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen upålidelig eller være af en sådan sværhedsgrad, at den udgør en øget risiko for emnet på grund af deltagelse i undersøgelsen.
2. Tidligere eller igangværende medicinske tilstande, fysiske fund, laboratorieabnormiteter eller en historie med neurologisk, hepatisk, nyre-, endokrin, kardiovaskulær, gastrointestinal, lunge- eller metabolisk sygdom, der anses for at være signifikant af investigator eller delegeret, og efter investigators mening kan påvirke emnets sikkerhed negativt

3. Unormale EKG-fund ved screening, der af investigator anses for at være klinisk signifikante:

   1. Betydelig historie med hjertekarsygdomme
   2. EKG-resultater, der viser QTcF >450 msek eller tilstedeværelsen af ​​klinisk signifikante abnormiteter som bestemt af investigator (screening eller dag -1)
   3. Forhøjelse af blodtryk (BP), dvs. rygliggende systolisk BP >140 mmHg og/eller diastolisk BP >90 mmHg, eller hjertefrekvens >100 slag i minuttet i hvile
4. Brug af enhver receptpligtig medicin inden for 14 dage efter dosering eller håndkøbsmedicin (herunder vitaminer) inden for 48 timer efter dosering eller har til hensigt at bruge receptpligtig medicin eller håndkøbsmedicin under undersøgelsen, der kan forstyrre evalueringen af ​​undersøgelsen medicin. Samtidig administration af medicin, der vides at have høj risiko for at forlænge QT-intervallet, er også forbudt. Brug af anden samtidig medicin, der giver en lav risiko for QT-forlængelse, kan overvejes med godkendelse af den medicinske monitor. Simpel analgesi (paracetamol, ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel [NSAID]) kan tillades efter investigatorens eller delegeredes skøn. Brug af lavdosis kortikosteroid og β2-agonistinhalatorer til behandling af samtidig astma er tilladt.
5. Indtagelse af naturlægemidler inden for 3 uger før screening, og grapefrugt, grapefrugtjuice, stjernefrugt eller appelsinmarmelade (lavet med Sevilla-appelsiner) inden for 2 uger før dosering, eller har til hensigt at bruge nogen af ​​disse produkter under undersøgelsen
6. Relevante diætrestriktioner eller uvillig til at indtage standardmåltider.
7. Indtagelse af koffein- eller xanthinholdige produkter (f.eks. kaffe, te, cola-drikke og chokolade) på dage, der er planlagt til fuld PK-prøvetagning fra 10 timer før start af dosering til 12 timer efter dosering. Skal afstå fra indtagelse af alkohol i 2 dage før dag 1 til slutningen af ​​undersøgelsen
8. En historie med stofmisbrug eller afhængighed eller historie med rekreativt intravenøst ​​(IV) stofbrug i løbet af det sidste 1 år (ved egenerklæring); eller en positiv ethanol-åndedrætstest, urin cotinin eller urin lægemiddel screening ved screening og på dag -1
9. En positiv test for hepatitis C-antistof (HCV), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), humant immundefektvirus (HIV) antistof eller COVID-19 (hvis udført, efter investigators skøn) ved screening
10. Gravid eller ammende ved screening eller planlægger at blive gravid (selv eller partner) på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen, inklusive opfølgningsperioden
11. Brug af ethvert forsøgsprodukt (IP) eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 30 dage før screening, eller 5 halveringstider af produktet (alt efter hvad der er længst) eller deltagelse i mere end 4 lægemiddelundersøgelser inden for 1 år før screening
12. Donerede eller mistede en betydelig mængde blod (>450 ml) inden for 4 uger før den første administration af studielægemidlet
13. Uvillig til at opholde sig i studieenheden under undersøgelsens varighed eller til at samarbejde fuldt ud med efterforskeren, delegerede eller stedets personale.
14. Alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og/eller total bilirubin >1,5 × øvre normalgrænse ved screening. Gentagen test ved screening er acceptabel for værdier uden for området efter godkendelse af investigator eller delegeret
15. Estimeret glomerulær filtreringshastighed (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Tilstedeværelse af enhver underliggende fysisk eller psykologisk medicinsk tilstand, som efter efterforskerens mening ville gøre det usandsynligt, at forsøgspersonen vil overholde protokollen eller fuldføre undersøgelsen pr.
17. Plasmadonation inden for 7 dage før den første administration af studielægemidlet
18. Feber (temperatur >38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion inden for 2 uger før screening
19. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på medicin eller vacciner
20. Anamnese med malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, udskåret for mere end 2 år siden og cervikal intraepitelial neoplasi, der er blevet helbredt mere end 5 år før screening
21. Anamnese eller tilstedeværelse af en tilstand forbundet med betydelig immunsuppression
22. Anamnese med livstruende infektion (f.eks. meningitis)
23. Infektioner, der kræver parenterale antibiotika inden for 6 måneder før screening
24. Kun for Food Effect-kohorten: en diæt, der efter investigatorens opfattelse er uforenelig med diæten, der er undersøgt (f.eks. laktoseintolerancediæt)

25. Uvillig til at afstå fra anstrengende træning inden for 48 timer før besøg og under indespærring på CRU

    FOR DEL B (KUN ANNONCEKOHORT)

    Ud over de udelukkelseskriterier, der er anført ovenfor, må patienter ikke indtaste del B, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier gælder:

26. Brug af enhver IP eller medicinsk udstyr til undersøgelse inden for 8 uger før screening eller deltagelse i mere end 2 lægemiddelundersøgelser inden for 1 år før screening
27. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ved Screening
28. Vaccination med en levende (svækket) vaccine inden for 8 uger før baseline-besøget
29. Behandling med allergen immunterapi inden for 6 måneder før screening
30. Behandling med leukotrienhæmmere inden for 4 uger før baselinebesøget
31. Behandling med systemiske kortikosteroider inden for 4 uger før baseline besøget
32. Behandling med topikale kortikosteroider, tacrolimus og/eller pimecrolimus inden for 1 uge før baseline besøget
33. Systemisk behandling af AD med et immunsuppressivt eller immunmodulerende stof, f.eks. cyclosporin, mycophenolat-mofetil, IFN-γ, fototerapi (smalbåndet ultraviolet B [NBUVB], ultraviolet B [UVB], ultraviolet A1 [UVA1], psoralen + ultraviolet A [ PUVA]), azathioprin, methotrexat, inden for 4 uger før baseline-besøget og inden for 8 uger for biologiske lægemidler
34. Brug af enhver samtidig medicin, der er en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af CYP3A4, medmindre den er stoppet 14 dage før start af undersøgelsesbehandling. Se venligst afsnit 28 (bilag 1) for eksempler på sådanne lægemidler.
35. Brug af enhver samtidig medicin, der er en hæmmer eller inducer af P-glycoprotein (P-gp), medmindre den er stoppet 14 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen. Se venligst afsnit 28 (bilag 1) for eksempler på sådanne lægemidler.
36. Brug af enhver samtidig medicin, der er et følsomt substrat for CYP3A4, og som, hvis det underdoseres, vil udgøre en betydelig risiko for forsøgspersonen. Individuelle sager kan drøftes med MM. Se venligst afsnit 28 (bilag 1) for eksempler på sådanne lægemidler.
37. Brug af en nødvendig samtidig medicin, hvor eksponeringen er afhængig af lægemiddeltransportører organisk aniontransporterende polypeptid1B3 (OATP1B3) eller multilægemiddel- og toksinekstruderingsprotein 1 eller 2-K (MATE1, MATE2-K), og hvis overdosering ville udgøre en betydelig risiko for patient. Individuelle sager kan drøftes med MM
38. Personer, som har fejlet tidligere systemisk behandling med selektive hæmmere, der regulerer interleukinsignalvejen (f.eks. dupilumab, JAK1-hæmmere undtagen veracitinib)
39. Behandling af AD med aktiv medicin (f.eks. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® osv.) inden for 1 uge før baselinebesøget
40. Kronisk eller akut infektion, der kræver behandling med orale eller IV antibiotika, antivirale midler, antiparasitter, antiprotozoer eller antisvampemidler inden for 4 uger før baselinebesøget, eller overfladiske hudinfektioner inden for 1 uge før baselinebesøget