SAD/MAD-turvallisuus- ja PK-tutkimus RBN-3143:sta terveillä ja atooppisilla ihottumapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terveet mies- tai naispuoliset 18–65-vuotiaat (mukaan lukien tietoisen suostumuksen ajankohta)
2. Painoindeksi (BMI) ≥18 ja ≤30 kg/m2 (mukaan lukien) seulonnassa
3. Hyvä yleisterveys, jolla ei ole merkittävää sairaushistoriaa, ei ole kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia fyysisessä tarkastuksessa seulonnassa ja/tai ennen tutkimuslääkkeen alkuannoksen antamista
4. Kliiniset laboratorioarvot normaalin alueen sisällä testauslaboratorion määrittelemällä tavalla, ellei tutkija pidä niitä kliinisesti merkittävinä
5. Halukkuus ja kyky puhua, lukea ja ymmärtää englantia sekä antaa kirjallinen tietoinen suostumus
6. Täytyy olla tupakoimaton tai entinen tupakoitsija. Koehenkilöillä on oltava negatiiviset kotiniinitulokset huumetesteissä seulonnassa ja lähtötilanteessa

7. Naisten tulee olla:

   Ei-raskaana Ei-imettävän On käytettävä ei-hormonaalista, hyväksyttävää, erittäin tehokasta kaksoisehkäisyä seulonnasta tutkimuksen loppuun asti, mukaan lukien seurantajakso

   Hyväksyttävä ei-hormonaalinen kaksoisehkäisy on määritelty kondomiksi JA yhdeksi muuksi seuraavista:

   • IUD (ei-hormonaalinen)
   • Dokumentoitu todiste kirurgisesta sterilisaatiosta vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa (esim. munanjohtimien tukos, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto naisille tai vasektomia miehille [asianmukaiset vasektomian jälkeiset asiakirjat siittiöiden puuttumisesta siemennesteessä], jos mies kumppani on ainoa kumppani)

   Naisilla, joilla on hedelmättömyysikää (WOCBP), tulee olla:

   Negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja päivänä -1 ja olla valmis tekemään lisäraskaustestejä tarpeen mukaan koko tutkimuksen ajan

   Postmenopausaaliset naiset:

   Naisten, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä, tulee olla:

   Postmenopausaalinen ≥12 kuukauden ajan Postmenopausaalinen tila varmistetaan FSH-tasoilla ≥ 40 IU/L amenorreaa sairastavien naishenkilöiden seulonnassa

   Raittius:

   Naiset, jotka pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä, ovat myös tukikelpoisia. Tutkittavan täydellinen pidättäytyminen tutkimuksen ajan ja 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen on hyväksyttävää.

   Huomautus: Jaksottaista raittiutta (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vetäytymistä ei pidetä erittäin tehokkaina ehkäisymenetelminä.

   Naishenkilöiden, jotka ovat samaa sukupuolta olevien parisuhteessa, ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

   Miehet:

   Jos olet seksuaalisessa suhteessa WOCBP:n kanssa:

   Potilaan tai hänen kumppaninsa on oltava kirurgisesti steriili (esim. >30 päivää vasektomiasta ilman elinkelpoisia siittiöitä, munanjohtimien tukkeuma, kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto)

   On käytettävä hyväksyttävää, erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta tutkimuksen päättymiseen asti, mukaan lukien seurantajakso. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat kondomin käyttö ja tehokkaan ehkäisymenetelmän käyttö naiskumppanille, joka sisältää:

   • OCP:t
   • Pitkävaikutteiset implantoitavat hormonit
   • Injektoitavat hormonit
   • Emättimen rengas
   • IUD:n käyttö

   Koehenkilöt, joilla on samaa sukupuolta olevia kumppaneita (poistaa peniksen ja emättimen yhdynnästä) ovat kelpoisia

8. Miespuoliset koehenkilöt eivät saa luovuttaa siittiöitä eivätkä naispuoliset eivät saa luovuttaa munasolua vähintään 90 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen
9. Halukkuus noudattaa kaikkien verinäytteiden ottoa PK/PD-analyysiä varten.
10. Halukas ja kykenevä osallistumaan tarvittaviin vierailuihin CRU:ssa ja noudattamaan kaikkia pöytäkirjassa määriteltyjä testauksia, paastoa ja vaatimuksia.

11. Tutkimuspaikalla oleskelemaan halukkaat ja kykenevät yhdistyvät synnytysajan ja palaamaan pöytäkirjassa määritellylle avohoitokäynnille/käynneille.

    OSA B (VAIN kohtalainen/vakava MAINOSKOHORTTI)

    Yllä mainittujen mukaanottokriteerien lisäksi potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit B osaan sisällyttämiseksi:

12. Hanifinin ja Rajkan Eichenfieldin tarkistetuilla kriteereillä diagnosoitu krooninen atooppinen dermatiitti (AD), joka on ollut läsnä vähintään 6 kuukautta ennen seulontakäyntiä
13. EASI-pisteet ≥ 8 seulonta- ja lähtötilannekäynneillä
14. IGA-pisteet ≥ 3 seulonta- ja lähtötilannekäynneillä
15. Vähintään 10 % AD:n kehon pinta-alasta alueilla, jotka ovat kärsineet kämmenten ja jalkojen ulkopuolella seulonta- ja peruskäynneillä SCORADin mukaan
16. Tutkijan tai edustajan dokumentoitu historia riittämättömästä vasteesta paikallisilla lääkkeillä viimeisen 6 kuukauden aikana, ja se määritellään epäonnistumiseksi saavuttaa tai säilyttää remissio tai lievä taudin aktiivisuustila (IGA-pistemäärä ≤ 2) huolimatta päivittäisestä keskisuurten tai korkeampien kortikosteroidien hoidosta. tehoa (paikallisten kalsineuriinin estäjien kanssa tai ilman) käytettynä vähintään 4 viikon ajan tai tuotteen valmistajan suositteleman enimmäismäärän ajan sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
17. Potilaan on levitettävä vakaita annoksia lisäainevapaata, emäksistä, mietoa pehmittävää ainetta kahdesti päivässä vähintään 7 päivän ajan ennen peruskäyntiä
18. Potilaan on oltava valmis noudattamaan ihobiopsia-/näytekeräyksiä

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa tutkijan tai valtuutetun arvioima lääketieteellinen tila, joka voi häiritä tutkimuksen arviointeja, vaikuttaa haitallisesti koehenkilön osallistumiseen tutkimukseen, voi tehdä tutkittavan osallistumisesta tutkimukseen epäluotettavaa tai olla niin vakava, että se lisää riskiä aihetta tutkimukseen osallistumisen vuoksi.
2. Aiemmat tai meneillään olevat sairaudet, fyysiset löydökset, laboratoriopoikkeavuus tai anamneesissa ollut neurologinen, maksan, munuaisten, endokriininen, sydän- ja verisuoni-, maha-suolikanavan, keuhko- tai aineenvaihduntasairaus, jota tutkija tai edustaja pitää merkittävänä ja tutkijan mielestä vaikuttaa haitallisesti kohteen turvallisuuteen

3. Epänormaalit EKG-löydökset seulonnassa, jotka tutkija pitää kliinisesti merkittävinä:

   1. Merkittäviä sydän- ja verisuonisairauksia
   2. EKG-tulokset, joissa QTcF >450 ms tai kliinisesti merkittävien poikkeavuuksien esiintyminen tutkijan määrittämänä (seulonta tai päivä -1)
   3. Verenpaineen nousu (BP), eli systolinen verenpaine makuuasennossa >140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine >90 mmHg tai syke >100 lyöntiä minuutissa levossa
4. Minkä tahansa reseptilääkkeen käyttäminen 14 päivän kuluessa annostelusta tai OTC-lääkkeen (mukaan lukien vitamiinit) käyttö 48 tunnin kuluessa annostelusta tai aikoo käyttää mitä tahansa reseptilääkettä tai itsehoitolääkitystä tutkimuksen aikana, joka saattaa häiritä tutkimuksen arviointia lääkitys. Myös sellaisten lääkkeiden samanaikainen käyttö, joilla tiedetään olevan suuri riski QT-ajan pidentämiseen, on kielletty. Muiden samanaikaisten lääkkeiden käyttöä, joilla on pieni riski QT-ajan pidentymiseen, voidaan harkita Medical Monitorin luvalla. Yksinkertainen analgesia (parasetamoli, ei-steroidinen tulehduskipulääke [NSAID]) voidaan sallia tutkijan tai valtuutetun harkinnan mukaan. Pieniannoksisten kortikosteroidien ja β2-agonistiinhalaattorien käyttö samanaikaisen astman hoitoon on sallittua.
5. Kasviperäisten lääkkeiden nauttiminen 3 viikon sisällä ennen seulontaa ja greippiä, greippimehua, tähtihedelmää tai appelsiinimarmeladia (valmistettu Sevillan appelsiineista) 2 viikon sisällä ennen annostelua tai aikoo käyttää jotakin näistä tuotteista tutkimuksen aikana
6. Asiaankuuluvat ruokavaliorajoitukset tai haluttomuus syödä vakioaterioita.
7. Kofeiinia tai ksantiinia sisältävien tuotteiden (esim. kahvin, teen, kolajuomien ja suklaan) nauttiminen päivinä, jotka on suunniteltu täyteen PK-näytteenottoa varten 10 tuntia ennen annostelun aloittamista 12 tuntiin annoksen jälkeen. On pidättäydyttävä alkoholin käytöstä 2 päivää ennen päivää 1 tutkimuksen loppuun asti
8. Päihteiden väärinkäyttö tai -riippuvuus tai viihdekäyttö suonensisäisen (IV) huumeiden käytön historia viimeisen 1 vuoden aikana (itseilmoituksen perusteella); tai positiivinen etanolihengitystesti, virtsan kotiniini tai virtsan lääkeseulonta seulonnassa ja päivänä -1
9. Positiivinen testi hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV), hepatiitti B -pinta-antigeenille (HBsAg), ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle tai COVID-19:lle (jos se on tehty, tutkijan harkinnan mukaan) seulonnassa
10. Raskaana tai imettävänä seulonnan aikana tai suunnittelet raskautta (itse tai kumppani) milloin tahansa tutkimuksen aikana, mukaan lukien seurantajakso
11. Minkä tahansa tutkimustuotteen (IP) tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 30 päivän sisällä ennen seulontaa tai tuotteen 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on pisin) tai osallistuminen yli 4 lääketutkimukseen vuoden sisällä ennen seulontaa
12. Hän luovutti tai menetti merkittävän määrän verta (> 450 ml) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
13. Ei halua oleskella opintoyksikössä tutkimuksen ajan tai tehdä täydellistä yhteistyötä tutkijan, edustajan tai työpaikan henkilöstön kanssa.
14. Alkalinen fosfataasi (ALP), aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai kokonaisbilirubiini > 1,5 x normaalin yläraja seulonnassa. Toistuva testaus seulonnassa voidaan hyväksyä alueen ulkopuolisille arvoille tutkijan tai valtuutetun hyväksynnän jälkeen
15. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Taustalla oleva fyysinen tai psyykkinen sairaus, joka tekisi tutkijan mielestä epätodennäköiseksi, että tutkittava noudattaa protokollaa tai suorittaa tutkimuksen protokollan mukaan
17. Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa
18. Kuume (lämpö >38°C) tai oireinen virus- tai bakteeri-infektio 2 viikon sisällä ennen seulontaa
19. Aiemmin vaikeita allergisia tai anafylaktisia reaktioita lääkkeisiin tai rokotteisiin
20. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, joka on leikattu yli 2 vuotta sitten ja kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia, joka on parantunut menestyksekkäästi yli 5 vuotta ennen seulontaa
21. Merkittävään immunosuppressioon liittyvän tilan historia tai olemassaolo
22. Henkeä uhkaava infektio (esim. aivokalvontulehdus) historiassa
23. Infektiot, jotka vaativat parenteraalista antibioottia 6 kuukauden aikana ennen seulontaa
24. Vain ruokavaikutuskohortille: ruokavalio, joka tutkijan mielestä ei ole yhteensopiva tutkimusruokavalion kanssa (esim. laktoosi-intoleranssiruokavalio)

25. Haluttomuus pidättäytyä rasittavasta harjoituksesta 48 tunnin sisällä ennen vierailuja ja CRU:n eristyksen aikana

    OSA B (VAIN MAINOSKOHORTTI)

    Yllä mainittujen poissulkemiskriteerien lisäksi potilaat eivät saa osallistua osaan B, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä pätee:

26. Minkä tahansa IP-laitteen tai tutkimuslääketieteellisen laitteen käyttö 8 viikon sisällä ennen seulontaa tai osallistuminen yli kahteen lääketutkimukseen vuoden sisällä ennen seulontaa
27. Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 näytöksessä
28. Rokotus elävällä (heikennetyllä) rokotteella 8 viikon sisällä ennen peruskäyntiä
29. Hoito allergeeniimmunoterapialla 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
30. Hoito leukotrieeni-inhibiittoreilla 4 viikon sisällä ennen peruskäyntiä
31. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla 4 viikon sisällä ennen peruskäyntiä
32. Hoito paikallisilla kortikosteroideilla, takrolimuusilla ja/tai pimekrolimuusilla viikon sisällä ennen peruskäyntiä
33. AD:n systeeminen hoito immunosuppressiivisella tai immunomoduloivalla aineella, esim. syklosporiinilla, mykofenolaattimofetiililla, IFN-y:lla, valohoidolla (kapeakaistainen ultravioletti B [NBUVB], ultravioletti B [UVB], ultravioletti A1 [UVA1], psoraleeni + ultravioletti A [ PUVA]), atsatiopriini, metotreksaatti, 4 viikon sisällä ennen peruskäyntiä ja 8 viikon sisällä biologisten lääkkeiden osalta
34. Minkä tahansa samanaikaisen lääkkeen käyttö, joka on kohtalainen tai voimakas CYP3A4:n estäjä tai indusoija, ellei sitä lopeteta 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Katso kohdasta 28 (Liite 1) esimerkkejä tällaisista lääkkeistä.
35. Kaikkien samanaikaisten lääkkeiden käyttö, jotka estävät tai indusoivat P-glykoproteiinia (P-gp), ellei sitä lopeteta 14 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista. Katso kohdasta 28 (Liite 1) esimerkkejä tällaisista lääkkeistä.
36. Minkä tahansa samanaikaisen lääkkeen käyttö, joka on herkkä CYP3A4:n substraatti ja joka aliannostettuna muodostaisi merkittävän riskin kohteelle. Yksittäisistä tapauksista voidaan keskustella MM:n kanssa. Katso kohdasta 28 (Liite 1) esimerkkejä tällaisista lääkkeistä.
37. Tarvittavan samanaikaisen lääkityksen käyttö, kun altistuminen riippuu lääkekuljettajista, orgaanisista anioneista, jotka kuljettavat polypeptidiä 1B3 (OATP1B3) tai usean lääkkeen ja toksiinien ekstruusioproteiinia 1 tai 2-K (MATE1, MATE2-K) ja yliannostus muodostaisi merkittävän riskin kärsivällinen. Yksittäisistä tapauksista voidaan keskustella MM:n kanssa
38. Potilaat, jotka eivät ole saaneet aiempaa systeemistä hoitoa selektiivisillä estäjäaineilla, jotka säätelevät interleukiinin signaalireittiä (esim. dupilumabi, JAK1-estäjät paitsi verasitinibi)
39. AD:n hoito aktiivisilla lääkkeillä (esim. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® jne.) viikon sisällä ennen peruskäyntiä
40. Krooninen tai akuutti infektio, joka vaatii hoitoa oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla, viruslääkkeillä, loislääkkeillä, alkueläimillä tai sienilääkkeillä 4 viikon sisällä ennen peruskäyntiä, tai pinnalliset ihoinfektiot 1 viikon sisällä ennen peruskäyntiä