RBN-3143 在健康和特应性皮炎受试者中的 SAD/MAD 安全性和 PK 研究

纳入标准：

1. 年龄在 18 至 65 岁之间（含知情同意时）的健康男性或女性受试者
2. 筛选时体重指数 (BMI) 在 ≥18 和 ≤30 kg/m2（含）之间
3. 一般健康状况良好，没有明显的病史，在筛选和/或给予初始剂量的研究药物之前体格检查没有临床显着异常
4. 临床实验室值在测试实验室指定的正常范围内，除非研究者认为不具有临床意义
5. 愿意和能够说、读和理解英语，并提供书面知情同意书
6. 必须是非吸烟者或曾经吸烟者。 受试者在筛选和基线的药物测试中必须具有阴性可替宁结果

7. 女性必须是：

   非妊娠 非哺乳期 从筛选到研究完成，包括随访期，必须使用非激素、可接受的、高效的双重避孕

   可接受的非激素双重避孕被定义为避孕套和以下其他形式：

   • 宫内节育器（非激素）
   • 筛选前至少 6 个月的手术绝育记录证据（例如，输卵管闭塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术或女性双侧卵巢切除术或男性输精管切除术 [具有精液中无精子的适当输精管切除术后文件]，提供男性合伙人是唯一合伙人）

   具有生育潜力的女性 (WOCBP) 必须具备：

   在筛选和第 -1 天妊娠试验呈阴性，并愿意在整个研究过程中根据需要进行额外的妊娠试验

   绝经后妇女：

   没有生育能力的女性必须：

   绝经后 ≥ 12 个月 绝经后状态将通过在筛选闭经女性受试者时 FSH 水平 ≥ 40 IU/L 来确认

   节制：

   戒除异性性交的女性也有资格。 受试者在研究期间和最后一次研究治疗后 1 个月内完全戒烟是可以接受的。

   注意：定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断不被认为是非常有效的节育方法。

   处于同性关系中的女性受试者不需要使用避孕措施。

   男性：

   如果与 WOCBP 发生性关系：

   受试者或其伴侣必须是手术绝育的（例如，输精管切除术后 30 天以上没有活精子、输卵管阻塞、子宫切除术、双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术）

   从筛选到研究完成，包括随访期，必须使用可接受的、高效的避孕方法。 可接受的避孕方法包括使用避孕套和为女性伴侣使用有效的避孕药具，包括：

   • OCPs
   • 长效植入激素
   • 注射激素
   • 阴道环
   • 使用宫内节育器

   有同性伴侣（禁止阴茎-阴道性交）的受试者符合条件

8. 在最后一次研究药物给药后至少 90 天内，男性受试者不得捐献精子，女性受试者不得捐献卵子
9. 愿意遵守所有血样的抽取以进行 PK/PD 分析。
10. 愿意并能够参加对 CRU 的必要访问，并遵守协议中定义的所有测试、禁食和要求。

11. 愿意并能够在隔离期间团结一致留在研究地点，并返回协议中定义的门诊就诊。

    对于 B 部分（仅限中度/重度 AD 队列）

    除上述纳入标准外，患者还必须满足以下纳入 B 部分的标准：

12. 由 Eichenfield 修订的 Hanifin 和 Rajka 标准诊断的慢性特应性皮炎 (AD)，在筛选访问前已经存在至少 6 个月
13. 筛选和基线访视时 EASI 评分≥ 8
14. 筛选和基线访视时 IGA 评分 ≥ 3
15. 根据 SCORAD，在筛选和基线访问时，在手掌和脚底以外受影响的区域，AD 涉及的体表面积等于或大于 10%
16. 研究者或代表在过去 6 个月内对局部药物治疗反应不足的历史记录被定义为尽管每天用中等或更高剂量的局部皮质类固醇治疗，但未能达到或维持缓解或轻度疾病活动状态（IGA 评分≤ 2）效力（有或没有局部钙调神经磷酸酶抑制剂）应用至少 4 周或产品制造商推荐的最大剂量，以较短者为准。
17. 在基线访视前至少 7 天，患者必须每天两次使用稳定剂量的无添加剂、基本温和的润肤剂
18. 患者必须愿意遵守皮肤活检/标本采集

排除标准：

1. 研究者或代表认为可能会干扰研究评估、可能对受试者参与研究产生不利影响、可能使受试者参与研究不可靠或严重程度增加风险的任何医疗状况由于参与研究的主题。
2. 先前或正在进行的医疗状况、身体检查结果、实验室异常或神经、肝脏、肾脏、内分泌、心血管、胃肠道、肺或代谢疾病的病史被研究者或代表认为是重要的，并且在研究者看来，可能对受试者的安全产生不利影响

3. 研究者认为具有临床意义的筛选时心电图异常发现：

   1. 重要的心血管疾病史
   2. ECG 结果显示 QTcF >450 毫秒或研究者确定存在临床显着异常（筛选或第 -1 天）
   3. 血压 (BP) 升高，即仰卧位收缩压 >140 mmHg 和/或舒张压 >90 mmHg，或静息时心率 >100 次/分钟
4. 在给药后 14 天内使用任何处方药或在给药后 48 小时内使用非处方药 (OTC) 药物（包括维生素）或打算在研究期间使用任何可能干扰研究评估的处方药或 OTC 药物药物。 还禁止同时服用已知具有延长 QT 间期的高风险的药物。 经医疗监督员批准，可考虑使用其他 QT 间期延长风险较低的伴随药物。 研究者或代表可酌情允许使用简单镇痛药（扑热息痛、非甾体类抗炎药 [NSAID]）。 允许使用低剂量皮质类固醇和 β2 激动剂吸入器治疗合并哮喘。
5. 在筛选前 3 周内摄入草药，并在给药前 2 周内摄入葡萄柚、葡萄柚汁、杨桃或橘子果酱（用塞维利亚橙子制成），或打算在研究期间使用这些产品中的任何一种
6. 相关饮食限制或不愿食用所提供的标准膳食。
7. 在计划从给药开始前 10 小时到给药后 12 小时进行完整 PK 样品收集的日子摄入含咖啡因或黄嘌呤的产品（例如，咖啡、茶、可乐饮料和巧克力）。 从第 1 天到研究结束之前的 2 天内必须避免饮酒
8. 在过去 1 年内有物质滥用或依赖史或消遣性静脉内 (IV) 药物使用史（通过自我声明）；或在筛选和第 -1 天进行乙醇呼气试验、尿液可替宁或尿液药物筛查呈阳性
9. 筛查时丙型肝炎抗体 (HCV)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体或 COVID-19 的阳性检测（如果进行，由研究者自行决定）
10. 在研究期间的任何时间（包括随访期）在筛选时怀孕或哺乳或计划怀孕（自己或伴侣）
11. 在筛选前 30 天内使用任何研究产品 (IP) 或研究医疗设备，或产品的 5 个半衰期（以最长者为准）或在筛选前 1 年内参与超过 4 项研究药物研究
12. 首次研究药物给药前 4 周内捐献或失血过多 (>450 mL)
13. 不愿在研究期间居住在研究单位或不愿与研究者、代表或现场人员充分合作。
14. 碱性磷酸酶 (ALP)、天冬氨酸氨基转移酶 (AST)、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和/或筛选时总胆红素 >1.5 倍正常上限。 在研究者或代表批准后，对于超出范围的值，在筛选时重复测试是可以接受的
15. 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 90 mL/min/1.73m2
16. 存在任何潜在的身体或心理健康状况，研究者认为这些状况会使受试者不太可能遵守方案或按照方案完成研究
17. 首次研究药物给药前 7 天内的血浆捐献
18. 筛选前 2 周内发烧（体温 >38°C）或有症状的病毒或细菌感染
19. 对药物或疫苗有严重过敏或过敏反应史
20. 恶性肿瘤病史，除非黑色素瘤皮肤癌外，已在 2 年多前切除，宫颈上皮内瘤变在筛选前已成功治愈 5 年以上
21. 与显着免疫抑制相关的病史或存在
22. 危及生命的感染史（例如脑膜炎）
23. 筛选前 6 个月内需要肠外抗生素的感染
24. 仅针对食物效应队列：研究者认为与研究饮食不相容的饮食（例如，乳糖不耐症饮食）

25. 不愿在就诊前 48 小时内和在 CRU 隔离期间停止剧烈运动

    对于 B 部分（仅限广告群组）

    除上述排除标准外，如果以下任何排除标准适用，患者不得进入 B 部分：

26. 筛选前 8 周内使用任何 IP 或研究性医疗器械，或筛选前 1 年内参与超过 2 项研究性药物研究
27. 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 60 mL/min/1.73 放映时平方米
28. 基线访视前 8 周内接种活（减毒）疫苗
29. 筛选前 6 个月内接受过敏原免疫治疗
30. 基线访视前 4 周内接受白三烯抑制剂治疗
31. 基线访视前 4 周内全身性皮质类固醇治疗
32. 基线访视前 1 周内使用局部皮质类固醇、他克莫司和/或吡美莫司进行治疗
33. 用免疫抑制或免疫调节物质对 AD 进行全身治疗，例如环孢菌素、吗替麦考酚酯、IFN-γ、光疗（窄带紫外线 B [NBUVB]、紫外线 B [UVB]、紫外线 A1 [UVA1]、补骨脂素 + 紫外线 A [ PUVA]）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤，基线访视前 4 周内，生物制剂为 8 周内
34. 使用中度或强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂的任何伴随药物，除非在研究治疗开始前 14 天停止。 有关此类药物的示例，请参阅第 28 节（附录 1）。
35. 使用作为 P 糖蛋白 (P-gp) 抑制剂或诱导剂的任何伴随药物，除非在研究治疗开始前 14 天停止。 有关此类药物的示例，请参阅第 28 节（附录 1）。
36. 使用任何作为 CYP3A4 敏感底物的伴随药物，如果剂量不足，将对受试者构成重大风险。 个别情况可与 MM 讨论。 有关此类药物的示例，请参阅第 28 节（附录 1）。
37. 使用必要的伴随药物，其中暴露依赖于药物转运蛋白有机阴离子转运多肽 1B3 (OATP1B3) 或多药和毒素排出蛋白 1 或 2-K（MATE1，MATE2-K），如果过量会对病人。 个别情况可与MM商量
38. 既往全身治疗失败的受试者调节白细胞介素信号通路的选择性抑制剂（例如，dupilumab，JAK1 抑制剂，veracitinib 除外）
39. 在基线访视前 1 周内使用活性药物（例如 Atopiclair®、MimyX®、Epicerum®、Cerave® 等）治疗 AD
40. 基线访视前 4 周内需要口服或静脉注射抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药、抗原生动物药或抗真菌药治疗的慢性或急性感染，或基线访视前 1 周内的浅表皮肤感染