SAD/MAD-säkerhets- och PK-studie av RBN-3143 hos friska och atopiska dermatitämnen

Inklusionskriterier:

1. Friska manliga eller kvinnliga försökspersoner mellan 18 och 65 år (inklusive vid tidpunkten för informerat samtycke)
2. Body mass index (BMI) mellan ≥18 och ≤30 kg/m2 (inklusive) vid screening
3. God allmän hälsa, utan signifikant medicinsk historia, har inga kliniskt signifikanta avvikelser vid fysisk undersökning vid screening och/eller före administrering av den initiala dosen av studieläkemedlet
4. Kliniska laboratorievärden inom det normala intervallet som specificerats av testlaboratoriet, såvida det inte bedöms som kliniskt signifikant av utredaren
5. Vilja och förmåga att tala, läsa och förstå engelska och ge skriftligt informerat samtycke
6. Måste vara icke-rökare eller före detta rökare. Försökspersoner måste ha negativa kotininresultat i drogtester vid Screening och Baseline

7. Kvinnor måste vara:

   Icke-gravid Icke-ammande Måste använda en icke-hormonell, acceptabel, högeffektiv dubbel preventivmedel från screening tills studien avslutas, inklusive uppföljningsperioden

   Acceptabel icke-hormonell dubbel preventivmedel definieras som kondom OCH en annan form av följande:

   • En spiral (icke-hormonell)
   • Dokumenterade bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 månader före screening (t.ex. tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi för kvinnor eller vasektomi för män [med lämplig post-vasektomi dokumentation av frånvaron av sperma i sperma] gav mannen partner är ensam partner)

   Kvinnor med barnbar potential (WOCBP) måste ha:

   Ett negativt graviditetstest vid screening och dag -1 och var villig att ta ytterligare graviditetstest efter behov under hela studien

   Postmenopausala kvinnor:

   Kvinnor som inte är i fertil ålder måste vara:

   Postmenopausal i ≥12 månader Postmenopausal status kommer att bekräftas genom testning av FSH-nivåer ≥ 40 IE/L vid screening för amenorroiska kvinnliga försökspersoner

   Nykterhet:

   Kvinnor som avstår från heterosexuellt samlag kommer också att vara berättigade. Fullständig abstinens av försökspersonen under studiens varaktighet och i 1 månad efter den sista studiebehandlingen är acceptabelt.

   Obs: Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinenser anses inte vara mycket effektiva metoder för preventivmedel.

   Kvinnliga försökspersoner som är i samkönade relationer behöver inte använda preventivmedel.

   Män:

   Om du är engagerad i sexuella relationer med en WOCBP:

   Försökspersonen eller hans partner måste vara kirurgiskt sterila (t.ex. >30 dagar efter vasektomi utan livskraftiga spermier, tubal ocklusion, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi)

   Måste använda en acceptabel, mycket effektiv preventivmetod från screening tills studien avslutas, inklusive uppföljningsperioden. Acceptabla preventivmetoder inkluderar användningen av kondomer och användningen av ett effektivt preventivmedel för den kvinnliga partnern som inkluderar:

   • OCPs
   • Långverkande implanterbara hormoner
   • Injicerbara hormoner
   • Vaginal ring
   • Användning av en IUD

   Försökspersoner med samkönade partners (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag) är berättigade

8. Under minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet får manliga försökspersoner inte donera spermier och kvinnliga försökspersoner får inte donera ägg
9. Villighet att följa dragningen av alla blodprover för PK/PD-analysen.
10. Villig och kapabel att närvara vid de nödvändiga besöken på CRU och uppfylla alla tester, fasta och krav som definieras i protokollet.

11. Vill och kan stanna kvar på studieplatsen förenas under förlossningsperioden och återvänder för polikliniska besök som definieras i protokollet.

    FÖR DEL B (ENDAST måttlig/svår AD-KOHORT)

    Utöver inklusionskriterierna som anges ovan måste patienter uppfylla följande kriterier för inkludering i del B:

12. Kronisk atopisk dermatit (AD) diagnostiserad av Eichenfields reviderade kriterier för Hanifin och Rajka, som har funnits i minst 6 månader före screeningbesöket
13. EASI-poäng ≥ 8 vid screening- och baslinjebesöken
14. IGA-poäng ≥ 3 vid screening- och baslinjebesöken
15. Lika med eller mer än 10 % kroppsyta av AD-inblandning i områden som drabbats bortom handflatorna och sulor vid screening- och baslinjebesöken, enligt SCORAD
16. En dokumenterad historia av utredaren eller delegaten av otillräckligt svar på behandling med topikala läkemedel under de senaste 6 månaderna definierat som misslyckande att uppnå eller upprätthålla remission eller mild sjukdomsaktivitet (IGA-poäng ≤ 2) trots daglig behandling med topikala kortikosteroider av medelhög eller högre styrka (med eller utan topikala kalcineurinhämmare) tillämpad i minst 4 veckor eller för det maximala rekommenderade av produkttillverkaren, beroende på vilket som är kortast.
17. Patienten måste applicera stabila doser av ett tillsatsfritt, grundläggande mjukgörande medel två gånger dagligen i minst 7 dagar före baslinjebesöket
18. Patienten måste vara villig att följa hudbiopsi/provinsamlingar

Exklusions kriterier:

1. Varje medicinskt tillstånd som utredaren eller delegaten överväger och som kan störa studiebedömningar, kan negativt påverka försökspersonens deltagande i studien, kan göra försökspersonens deltagande i studien opålitligt eller vara av sådan svårighetsgrad att det utgör en ökad risk för ämnet på grund av deltagande i studien.
2. Tidigare eller pågående medicinska tillstånd, fysiska fynd, laboratorieavvikelser eller en historia av neurologiska, lever-, njur-, endokrina, kardiovaskulära, gastrointestinala, lung- eller metabola sjukdomar som anses betydande av utredaren eller delegaten och enligt utredarens åsikt kan negativt påverka ämnets säkerhet

3. Onormala EKG-fynd vid screening som av utredaren anses vara kliniskt signifikanta:

   1. Betydande historia av hjärt-kärlsjukdom
   2. EKG-resultat som visar QTcF >450 msek eller förekomst av kliniskt signifikanta abnormiteter som bestämts av utredaren (screening eller dag -1)
   3. Förhöjt blodtryck (BP), d.v.s. liggande systoliskt tryck >140 mmHg och/eller diastoliskt tryck >90 mmHg, eller hjärtfrekvens >100 slag per minut i vila
4. Användning av något receptbelagt läkemedel inom 14 dagar efter dosering eller receptfria (OTC) läkemedel (inklusive vitaminer) inom 48 timmar efter dosering eller avser att använda något receptbelagt läkemedel eller receptfria läkemedel under studien som kan störa utvärderingen av studien medicin. Samtidig administrering av läkemedel som är kända för att ha hög risk för att förlänga QT-intervallet är också förbjudet. Användning av andra samtidiga läkemedel som ger låg risk för QT-förlängning kan övervägas, med godkännande av Medical Monitor. Enkel analgesi (paracetamol, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel [NSAID]) kan tillåtas efter utredarens eller delegatens gottfinnande. Användning av en lågdos kortikosteroid och β2-agonistinhalatorer för att behandla samtidig astma är tillåten.
5. Intag av växtbaserade läkemedel inom 3 veckor före screening, och grapefrukt, grapefruktjuice, stjärnfrukt eller apelsinmarmelad (gjord med Sevilla-apelsiner) inom 2 veckor före dosering, eller avser att använda någon av dessa produkter under studien
6. Relevanta kostrestriktioner eller ovillig att konsumera standardmåltider tillhandahålls.
7. Förtäring av koffein- eller xantin-innehållande produkter (t.ex. kaffe, te, coladrycker och choklad) på dagar som är schemalagda för full PK-provtagning från 10 timmar före doseringsstart till 12 timmar efter dosering. Måste avstå från att konsumera alkohol under 2 dagar före dag 1 till slutet av studien
8. En historia av drogmissbruk eller -beroende eller historia av intravenös (IV) droganvändning under det senaste året (genom självdeklaration); eller ett positivt etanolutandningstest, urinkotinin eller urinläkemedelsscreening vid screening och dag -1
9. Ett positivt test för hepatit C-antikropp (HCV), hepatit B-ytantigen (HBsAg), antikropp mot humant immunbristvirus (HIV) eller COVID-19 (om det utförs, enligt utredarens bedömning) vid screening
10. Gravid eller ammande vid screening eller planerar att bli gravid (själv eller partner) när som helst under studien, inklusive uppföljningsperioden
11. Användning av någon prövningsprodukt (IP) eller medicinsk utrustning för prövning inom 30 dagar före screening, eller 5 halveringstider av produkten (beroende på vilket som är längst) eller deltagande i mer än 4 läkemedelsstudier inom 1 år före screening
12. Donerat eller förlorat en betydande volym blod (>450 ml) inom 4 veckor före den första studieläkemedlets administrering
13. Ovillig att vistas i studieenheten under studiens varaktighet eller att samarbeta fullt ut med utredaren, delegaten eller platspersonalen.
14. Alkaliskt fosfatas (ALP), aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) och/eller totalt bilirubin >1,5 × övre normalgräns vid screening. Upprepad testning vid screening är acceptabelt för värden utanför intervallet efter godkännande av utredaren eller delegaten
15. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Närvaro av något underliggande fysiskt eller psykologiskt medicinskt tillstånd som, enligt utredarens åsikt, skulle göra det osannolikt att försökspersonen kommer att följa protokollet eller slutföra studien per protokoll
17. Plasmadonation inom 7 dagar före den första studieläkemedlets administrering
18. Feber (temperatur >38°C) eller symtomatisk virus- eller bakterieinfektion inom 2 veckor före screening
19. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på läkemedel eller vacciner
20. Historik av malignitet, förutom icke-melanom hudcancer, bortskuren för mer än 2 år sedan och cervikal intraepitelial neoplasi som framgångsrikt har botats mer än 5 år före screening
21. Historik eller närvaro av ett tillstånd associerat med signifikant immunsuppression
22. Historik med livshotande infektion (t.ex. hjärnhinneinflammation)
23. Infektioner som kräver parenterala antibiotika inom 6 månader före screening
24. Endast för Food Effect-kohorten: en diet som enligt utredarens åsikt är oförenlig med dieten som studerats (t.ex. laktosintoleransdiet)

25. Ovillig att avstå från ansträngande träning inom 48 timmar före besök och under instängning på CRU

    FÖR DEL B (ENDAST ANNONSKOHORT)

    Utöver uteslutningskriterierna som anges ovan får patienter inte gå in i del B om något av följande uteslutningskriterier gäller:

26. Användning av någon IP eller medicinsk utrustning inom 8 veckor före screening, eller deltagande i mer än 2 läkemedelsstudier inom 1 år före screening
27. Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vid Screening
28. Vaccination med ett levande (försvagat) vaccin inom 8 veckor före Baseline-besöket
29. Behandling med allergen immunterapi inom 6 månader före screening
30. Behandling med leukotrienhämmare inom 4 veckor före Baseline-besöket
31. Behandling med systemiska kortikosteroider inom 4 veckor före Baseline-besöket
32. Behandling med topikala kortikosteroider, takrolimus och/eller pimekrolimus inom 1 vecka före baslinjebesöket
33. Systemisk behandling av AD med en immunsuppressiv eller immunmodulerande substans, t.ex. ciklosporin, mykofenolat-mofetil, IFN-γ, fototerapi (smalbandig ultraviolett B [NBUVB], ultraviolett B [UVB], ultraviolett A1 [UVA1], psoralen + ultraviolett A [ PUVA]), azatioprin, metotrexat, inom 4 veckor före baslinjebesöket och inom 8 veckor för biologiska läkemedel
34. Användning av någon samtidig medicinering som är en måttlig eller stark hämmare eller inducerare av CYP3A4 såvida den inte stoppas 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Se avsnitt 28 (bilaga 1) för exempel på sådana läkemedel.
35. Användning av någon samtidig medicinering som är en hämmare eller inducerare av P-glykoprotein (P-gp) såvida den inte avbryts 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Se avsnitt 28 (bilaga 1) för exempel på sådana läkemedel.
36. Användning av någon samtidig medicinering som är ett känsligt substrat för CYP3A4 och som, om det underdoseras, skulle utgöra en betydande risk för patienten. Enskilda fall kan diskuteras med MM. Se avsnitt 28 (bilaga 1) för exempel på sådana läkemedel.
37. Användning av en nödvändig samtidig medicinering där exponeringen är beroende av läkemedelstransportörer organisk anjontransporterande polypeptid1B3 (OATP1B3) eller multidrog- och toxinextruderingsprotein 1 eller 2-K (MATE1, MATE2-K) och som om överdosering skulle utgöra en betydande risk för patient. Enskilda fall kan diskuteras med MM
38. Patienter som har misslyckats med tidigare systemisk behandling av selektiva hämmare som reglerar interleukinsignalvägen (t.ex. dupilumab, JAK1-hämmare förutom veracitinib)
39. Behandling av AD med aktiva läkemedel (t.ex. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, etc) inom 1 vecka före baslinjebesöket
40. Kronisk eller akut infektion som kräver behandling med orala eller intravenösa antibiotika, antivirala medel, antiparasiter, antiprotozoer eller antisvampar inom 4 veckor före baslinjebesöket, eller ytliga hudinfektioner inom 1 vecka före baslinjebesöket