SAD/MAD Badanie bezpieczeństwa i farmakokinetyki RBN-3143 u osób zdrowych i osób z atopowym zapaleniem skóry

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowi mężczyźni lub kobiety w wieku od 18 do 65 lat (włącznie w momencie wyrażenia świadomej zgody)
2. Wskaźnik masy ciała (BMI) między ≥18 a ≤30 kg/m2 (włącznie) podczas badania przesiewowego
3. Dobry ogólny stan zdrowia, bez znaczącej historii medycznej, brak istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym podczas badania przesiewowego i/lub przed podaniem dawki początkowej badanego leku
4. Kliniczne wartości laboratoryjne mieszczą się w normalnym zakresie określonym przez laboratorium badawcze, chyba że badacz uzna je za nieistotne klinicznie
5. Chęć i umiejętność mówienia, czytania i rozumienia języka angielskiego oraz wyrażenie pisemnej świadomej zgody
6. Musi być osobą niepalącą lub byłą palaczką. Pacjenci muszą mieć negatywne wyniki testów na obecność kotyniny w testach na obecność narkotyków podczas badania przesiewowego i linii bazowej

7. Kobiety muszą być:

   Niebędąca w ciąży Nie karmiąca piersią Musi stosować niehormonalną, akceptowalną, wysoce skuteczną podwójną antykoncepcję od badania przesiewowego do zakończenia badania, w tym okresu obserwacji

   Akceptowalna niehormonalna podwójna antykoncepcja to prezerwatywa ORAZ jedna z następujących form:

   • Wkładka wewnątrzmaciczna (niehormonalna)
   • Udokumentowane dowody sterylizacji chirurgicznej co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników u kobiet lub wazektomia u mężczyzn [z odpowiednią dokumentacją po wazektomii dotyczącą braku plemników w nasieniu] pod warunkiem, że mężczyzna wspólnik jest jedynym wspólnikiem)

   Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć:

   Ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i dnia -1 oraz gotowość do wykonania dodatkowych testów ciążowych zgodnie z wymaganiami w trakcie badania

   Kobiet po menopauzie:

   Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być:

   Okres pomenopauzalny trwający ≥12 miesięcy Stan pomenopauzalny zostanie potwierdzony poprzez oznaczenie poziomu FSH ≥ 40 IU/l podczas badań przesiewowych kobiet bez miesiączki

   Abstynencja:

   Kobiety, które są abstynentami od stosunków heteroseksualnych, również będą się kwalifikować. Dopuszczalna jest całkowita abstynencja przez uczestnika na czas trwania badania i przez 1 miesiąc po ostatnim badanym leku.

   Uwaga: Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji.

   Kobiety pozostające w związkach tej samej płci nie muszą stosować antykoncepcji.

   Mężczyźni:

   Jeśli angażujesz się w stosunki seksualne z WOCBP:

   Pacjent lub jego partner musi być chirurgicznie bezpłodny (np. >30 dni od wazektomii bez żywych plemników, niedrożność jajowodów, histerektomia, obustronne wycięcie jajowodów, obustronne wycięcie jajników)

   Musi stosować akceptowalną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji od badania przesiewowego do zakończenia badania, w tym okresu obserwacji. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują stosowanie prezerwatyw i stosowanie skutecznego środka antykoncepcyjnego dla partnerki, który obejmuje:

   • OCP
   • Długo działające hormony wszczepialne
   • Hormony do iniekcji
   • Pierścień dopochwowy
   • Stosowanie wkładki wewnątrzmacicznej

   Kwalifikują się osoby z partnerami tej samej płci (powstrzymanie się od stosunku płciowego z pochwą).

8. Przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia, a kobiety nie mogą być dawcami komórek jajowych
9. Zgoda na pobranie wszystkich próbek krwi do analizy PK/PD.
10. Chęć i możliwość uczestniczenia w niezbędnych wizytach w CRU i przestrzegania wszystkich testów, postów i wymagań określonych w protokole.

11. Chęć i możliwość pozostania w ośrodku badawczym na czas trwania izolacji i powrotu na wizyty ambulatoryjne określone w protokole.

    DLA CZĘŚCI B (TYLKO UMIARKOWANE/CIĘŻKIE KOHOHOTY AD)

    Oprócz kryteriów włączenia określonych powyżej, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia do Części B:

12. Przewlekłe atopowe zapalenie skóry (AZS) rozpoznane na podstawie zrewidowanych kryteriów Eichenfield według Hanifina i Rajki, które występowało przez co najmniej 6 miesięcy przed wizytą przesiewową
13. Wynik EASI ≥ 8 podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych
14. Wynik IGA ≥ 3 podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych
15. Równe lub większe niż 10% powierzchni ciała objętej AZS w obszarach dotkniętych AZS poza dłońmi i podeszwami podczas wizyt przesiewowych i wyjściowych, zgodnie ze SCORAD
16. Udokumentowana przez badacza lub delegata historia niewystarczającej odpowiedzi na leczenie miejscowymi lekami w ciągu ostatnich 6 miesięcy, zdefiniowana jako nieosiągnięcie lub utrzymanie stanu remisji lub łagodnej aktywności choroby (wynik IGA ≤ 2) pomimo codziennego leczenia miejscowymi kortykosteroidami o średnim lub wyższym potencji (z miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny lub bez) stosowane przez co najmniej 4 tygodnie lub przez maksymalny okres zalecany przez producenta produktu, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
17. Pacjent musi stosować stabilne dawki podstawowego łagodnego emolientu bez dodatków dwa razy dziennie przez co najmniej 7 dni przed wizytą wyjściową
18. Pacjent musi wyrazić zgodę na wykonanie biopsji skóry/pobranie próbki

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy stan chorobowy, który zdaniem badacza lub delegata może zakłócać ocenę badania, może niekorzystnie wpływać na udział uczestnika w badaniu, może sprawić, że udział uczestnika w badaniu będzie niewiarygodny lub być tak poważny, że stwarza zwiększone ryzyko dla przedmiot ze względu na udział w badaniu.
2. Wcześniejsze lub trwające stany chorobowe, objawy fizykalne, nieprawidłowości laboratoryjne lub historia chorób neurologicznych, wątrobowych, nerek, endokrynologicznych, sercowo-naczyniowych, żołądkowo-jelitowych, płucnych lub metabolicznych, które badacz lub delegat uważa za istotne i w opinii badacza mogą negatywnie wpłynąć na bezpieczeństwo podmiotu

3. Nieprawidłowe wyniki EKG podczas badania przesiewowego, które badacz uzna za istotne klinicznie:

   1. Znacząca historia chorób układu krążenia
   2. Wyniki EKG wykazujące odstęp QTcF >450 ms lub obecność istotnych klinicznie nieprawidłowości określonych przez badacza (badanie przesiewowe lub dzień -1)
   3. Podwyższenie ciśnienia krwi (BP), tj. skurczowe BP w pozycji leżącej >140 mmHg i/lub rozkurczowe BP >90 mmHg lub tętno >100 uderzeń na minutę w spoczynku
4. Stosowanie jakiegokolwiek leku na receptę w ciągu 14 dni od przyjęcia leku lub leku dostępnego bez recepty (w tym witamin) w ciągu 48 godzin od przyjęcia leku lub zamiar zastosowania podczas badania jakiegokolwiek leku na receptę lub leku bez recepty, który może zakłócić ocenę badania lek. Zabronione jest również jednoczesne podawanie leków, o których wiadomo, że mają wysokie ryzyko wydłużenia odstępu QT. Za zgodą monitora medycznego można rozważyć jednoczesne stosowanie innych leków, które stwarzają niskie ryzyko wydłużenia odstępu QT. Prosta analgezja (paracetamol, niesteroidowy lek przeciwzapalny [NLPZ]) może być dozwolona według uznania badacza lub delegata. Dozwolone jest stosowanie małych dawek kortykosteroidów i inhalatorów β2-mimetyku w leczeniu współistniejącej astmy.
5. Przyjmowanie leków ziołowych w ciągu 3 tygodni przed badaniem przesiewowym oraz grejpfruta, soku grejpfrutowego, gwiaździstego owocu lub marmolady pomarańczowej (wytworzonej z pomarańczy z Sewilli) w ciągu 2 tygodni przed dawkowaniem lub zamiar użycia któregokolwiek z tych produktów podczas badania
6. Odpowiednie ograniczenia dietetyczne lub niechęć do spożywania standardowych posiłków.
7. Spożycie produktów zawierających kofeinę lub ksantynę (np. kawa, herbata, napoje typu cola i czekolada) w dniach zaplanowanych na pełne pobranie próbki PK od 10 godzin przed rozpoczęciem dawkowania do 12 godzin po podaniu. Musi powstrzymać się od spożywania alkoholu przez 2 dni przed Dniem 1 do końca badania
8. Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji lub historia rekreacyjnego zażywania narkotyków dożylnych (IV) w ciągu ostatniego roku (według własnego oświadczenia); lub pozytywny wynik testu oddechowego na obecność etanolu, kotyniny w moczu lub badania przesiewowego na obecność narkotyków w moczu podczas badania przesiewowego iw dniu -1
9. Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) lub COVID-19 (jeśli został przeprowadzony według uznania badacza) podczas badania przesiewowego
10. Ciąża lub karmienie piersią podczas badania przesiewowego lub planowania ciąży (własna lub partnerka) w dowolnym momencie podczas badania, w tym w okresie obserwacji
11. Użycie dowolnego badanego produktu (IP) lub badanego urządzenia medycznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub 5 okresów półtrwania produktu (w zależności od tego, który okres jest najdłuższy) lub udział w więcej niż 4 badaniach leków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
12. Oddali lub stracili znaczną objętość krwi (>450 ml) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku
13. Niechęć do przebywania w jednostce badawczej na czas trwania badania lub do pełnej współpracy z badaczem, delegatem lub personelem ośrodka.
14. Fosfataza alkaliczna (ALP), aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub bilirubina całkowita >1,5 × górna granica normy podczas badania przesiewowego. Powtórne badanie podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez badacza lub delegata
15. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Obecność jakiejkolwiek fizycznej lub psychicznej choroby podstawowej, która zdaniem badacza sprawia, że ​​jest mało prawdopodobne, aby osoba badana zastosowała się do protokołu lub ukończyła badanie zgodnie z protokołem
17. Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku
18. Gorączka (temperatura >38°C) lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
19. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na leki lub szczepionki
20. Historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, wyciętego ponad 2 lata temu i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, która została skutecznie wyleczona ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym
21. Historia lub obecność stanu związanego ze znaczną immunosupresją
22. Historia infekcji zagrażających życiu (np. zapalenie opon mózgowych)
23. Zakażenia wymagające pozajelitowego podawania antybiotyków w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
24. Tylko dla kohorty z efektem pokarmowym: dieta, która w opinii badacza jest niezgodna z dietą stosowaną w badaniu (np. dieta z nietolerancją laktozy)

25. Niechęć do powstrzymania się od forsownych ćwiczeń w ciągu 48 godzin przed wizytami i podczas pobytu w CRU

    DLA CZĘŚCI B (TYLKO KOHORA REKLAM)

    Oprócz kryteriów wykluczenia podanych powyżej, pacjentom nie wolno wchodzić do Części B, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

26. Używanie dowolnej własności intelektualnej lub eksperymentalnego urządzenia medycznego w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub udział w więcej niż 2 badaniach leków eksperymentalnych w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym
27. Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 przy pokazie
28. Szczepienie żywą (atenuowaną) szczepionką w ciągu 8 tygodni przed wizytą wyjściową
29. Leczenie immunoterapią alergenową w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
30. Leczenie inhibitorami leukotrienów w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową
31. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową
32. Leczenie miejscowymi kortykosteroidami, takrolimusem i/lub pimekrolimusem w ciągu 1 tygodnia przed wizytą wyjściową
33. Leczenie ogólnoustrojowe AZS za pomocą substancji immunosupresyjnych lub immunomodulujących, np. cyklosporyny, mykofenolanu mofetylu, IFN-γ, fototerapii (wąskie pasmo ultrafioletu B [NBUVB], ultrafioletu B [UVB], ultrafioletu A1 [UVA1], psoralenu + ultrafioletu A [ PUVA]), azatiopryna, metotreksat, w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową i w ciągu 8 tygodni w przypadku leków biologicznych
34. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku, który jest umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A4, o ile nie zostanie przerwane 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady takich leków znajdują się w Rozdziale 28 (Załącznik 1).
35. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku będącego inhibitorem lub induktorem glikoproteiny P (P-gp), o ile nie zostanie przerwane 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Przykłady takich leków znajdują się w Rozdziale 28 (Załącznik 1).
36. Jednoczesne stosowanie jakiegokolwiek leku, który jest wrażliwym substratem CYP3A4 i którego podanie w zbyt małej dawce stanowiłoby znaczne ryzyko dla pacjenta. Indywidualne przypadki mogą być omawiane z MM. Przykłady takich leków znajdują się w Rozdziale 28 (Załącznik 1).
37. Jednoczesne stosowanie koniecznego leku, w przypadku gdy ekspozycja zależy od transporterów leków, polipeptydu 1B3 (OATP1B3) transportującego aniony organiczne lub białka ekstruzyjnego wielolekowego i toksyny 1 lub 2-K (MATE1, MATE2-K) i którego przedawkowanie stanowiłoby znaczne ryzyko dla pacjent. Indywidualne przypadki mogą być omawiane z MM
38. Pacjenci, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe selektywnymi inhibitorami regulującymi szlak sygnałowy interleukiny (np. dupilumab, inhibitory JAK1 z wyjątkiem weracytynibu)
39. Leczenie AZS aktywnymi lekami (np. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® itp.) w ciągu 1 tygodnia przed wizytą wyjściową
40. Przewlekła lub ostra infekcja wymagająca leczenia doustnymi lub dożylnymi antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi, przeciwpasożytniczymi, przeciwpierwotniakowymi lub przeciwgrzybiczymi w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową lub powierzchowne infekcje skóry w ciągu 1 tygodnia przed wizytą wyjściową