SAD/MAD-Sicherheits- und PK-Studie von RBN-3143 bei gesunden und atopischen Dermatitis-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Gesunde männliche oder weibliche Probanden im Alter zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung)
2. Body-Mass-Index (BMI) zwischen ≥18 und ≤30 kg/m2 (einschließlich) beim Screening
3. Guter allgemeiner Gesundheitszustand, keine nennenswerte medizinische Vorgeschichte, keine klinisch signifikanten Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der Verabreichung der Anfangsdosis des Studienmedikaments
4. Klinische Laborwerte innerhalb des vom Testlabor angegebenen Normalbereichs, sofern sie vom Prüfer nicht als klinisch signifikant erachtet werden
5. Bereitschaft und Fähigkeit, Englisch zu sprechen, zu lesen und zu verstehen und eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
6. Muss Nichtraucher oder ehemaliger Raucher sein. Die Probanden müssen bei Drogentests beim Screening und bei Studienbeginn negative Cotinin-Ergebnisse aufweisen

7. Frauen müssen sein:

   Nicht schwanger, nicht stillend. Muss vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, eine nicht-hormonelle, akzeptable, hochwirksame Doppelverhütung anwenden

   Eine akzeptable nicht-hormonelle doppelte Empfängnisverhütung ist definiert als ein Kondom UND eine andere Form der folgenden:

   • Ein IUP (nicht hormonell)
   • Dokumentierter Nachweis einer chirurgischen Sterilisation mindestens 6 Monate vor dem Screening (z. B. Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie bei Frauen oder Vasektomie bei Männern [mit entsprechender Dokumentation des Fehlens von Spermien im Sperma nach der Vasektomie]) vom Mann Partner ist Alleingesellschafter)

   Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen Folgendes haben:

   Ein negativer Schwangerschaftstest beim Screening und am Tag -1 und Sie sind bereit, bei Bedarf während der gesamten Studie zusätzliche Schwangerschaftstests durchführen zu lassen

   Frauen nach der Menopause:

   Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   Postmenopausal für ≥12 Monate Der postmenopausale Status wird durch Testen von FSH-Werten ≥ 40 IU/L beim Screening auf amenorrhoische weibliche Probanden bestätigt

   Abstinenz:

   Teilnahmeberechtigt sind auch Frauen, die auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr verzichten. Eine vollständige Abstinenz des Probanden für die Dauer der Studie und für einen Monat nach der letzten Studienbehandlung ist akzeptabel.

   Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug gelten nicht als hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung.

   Weibliche Probanden, die in einer gleichgeschlechtlichen Beziehung leben, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden.

   Männer:

   Bei sexuellen Beziehungen mit einem WOCBP:

   Der Proband oder sein Partner müssen chirurgisch steril sein (z. B. mehr als 30 Tage nach der Vasektomie ohne lebensfähige Spermien, Tubenverschluss, Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie).

   Vom Screening bis zum Abschluss der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit, muss eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode angewendet werden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören die Verwendung von Kondomen und die Verwendung eines wirksamen Verhütungsmittels für die Partnerin, das Folgendes umfasst:

   • OCPs
   • Langwirksame implantierbare Hormone
   • Injizierbare Hormone
   • Vaginalring
   • Verwendung eines IUP

   Teilnahmeberechtigt sind Probanden mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Abstinenz vom Penis-Vaginal-Verkehr).

8. Für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments dürfen männliche Probanden kein Sperma und weibliche Probanden keine Eizelle spenden
9. Bereitschaft zur Entnahme aller Blutproben für die PK/PD-Analyse.
10. Bereit und in der Lage, an den notwendigen Besuchen im CRU teilzunehmen und alle im Protokoll definierten Tests, Fasten und Anforderungen einzuhalten.

11. Bereit und in der Lage, für die Dauer der Haftzeit am Studienort zu bleiben und für ambulante Besuche, die im Protokoll festgelegt sind, zurückzukehren.

    FÜR TEIL B (NUR KOHORTE MITTEL/Schwerwiegend)

    Zusätzlich zu den oben genannten Einschlusskriterien müssen Patienten die folgenden Kriterien für die Aufnahme in Teil B erfüllen:

12. Chronische atopische Dermatitis (AD), diagnostiziert nach den überarbeiteten Eichenfield-Kriterien von Hanifin und Rajka, die vor dem Screening-Besuch mindestens 6 Monate lang bestanden hat
13. EASI-Score ≥ 8 bei den Screening- und Baseline-Besuchen
14. IGA-Score ≥ 3 bei den Screening- und Baseline-Besuchen
15. 10 % oder mehr der Körperoberfläche mit AD-Befall in betroffenen Bereichen jenseits der Handflächen und Fußsohlen bei den Screening- und Baseline-Besuchen gemäß SCORAD
16. Eine vom Prüfer oder Delegierten dokumentierte Anamnese über unzureichendes Ansprechen auf die Behandlung mit topischen Medikamenten innerhalb der letzten 6 Monate, definiert als Nichterreichen oder Aufrechterhalten einer Remission oder eines milden Krankheitsaktivitätszustands (IGA-Score ≤ 2) trotz täglicher Behandlung mit topischen Kortikosteroiden mittlerer oder höherer Qualität Wirksamkeit (mit oder ohne topische Calcineurin-Inhibitoren), angewendet für mindestens 4 Wochen oder für das vom Produkthersteller empfohlene Maximum, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
17. Der Patient muss vor dem Baseline-Besuch mindestens 7 Tage lang zweimal täglich stabile Dosen eines zusatzstofffreien, milden Basisweichmachers anwenden
18. Der Patient muss bereit sein, einer Hautbiopsie/Probenentnahme zuzustimmen

Ausschlusskriterien:

1. Jeder medizinische Zustand, der vom Prüfer oder Delegierten in Betracht gezogen wird und die Studienbewertungen beeinträchtigen könnte, kann sich negativ auf die Teilnahme des Probanden an der Studie auswirken, die Teilnahme des Probanden an der Studie unzuverlässig machen oder so schwerwiegend sein, dass er ein erhöhtes Risiko darstellt das Thema aufgrund der Teilnahme an der Studie.
2. Frühere oder anhaltende Erkrankungen, körperliche Befunde, Laboranomalien oder eine Vorgeschichte neurologischer, hepatischer, renaler, endokriner, kardiovaskulärer, gastrointestinaler, pulmonaler oder metabolischer Erkrankungen, die vom Prüfer oder Delegierten und nach Meinung des Prüfers als bedeutsam erachtet werden könnten die Sicherheit des Subjekts beeinträchtigen

3. Abnormale EKG-Befunde beim Screening, die vom Prüfer als klinisch bedeutsam erachtet werden:

   1. Signifikante Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen
   2. EKG-Ergebnisse, die einen QTcF > 450 ms oder das Vorhandensein klinisch signifikanter Anomalien zeigen, wie vom Prüfer festgestellt (Screening oder Tag -1)
   3. Anstieg des Blutdrucks (BP), d. h. systolischer Blutdruck in Rückenlage > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg oder Herzfrequenz > 100 Schläge pro Minute in Ruhe
4. Verwendung verschreibungspflichtiger Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach der Dosierung oder rezeptfreier (OTC) Medikamente (einschließlich Vitamine) innerhalb von 48 Stunden nach der Dosierung oder beabsichtigt, während der Studie verschreibungspflichtige Medikamente oder OTC-Medikamente einzunehmen, die die Auswertung der Studie beeinträchtigen könnten Medikament. Die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, bei denen bekannt ist, dass sie ein hohes Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls haben, ist ebenfalls verboten. Die Einnahme anderer Begleitmedikamente, bei denen ein geringes Risiko einer QT-Verlängerung besteht, kann mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Betracht gezogen werden. Eine einfache Analgesie (Paracetamol, nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament [NSAID]) kann nach Ermessen des Prüfers oder Delegierten zulässig sein. Die Verwendung von niedrig dosierten Kortikosteroiden und β2-Agonisten-Inhalatoren zur Behandlung von begleitendem Asthma ist zulässig.
5. Einnahme von pflanzlichen Arzneimitteln innerhalb von 3 Wochen vor dem Screening sowie von Grapefruit, Grapefruitsaft, Sternfrüchten oder Orangenmarmelade (hergestellt aus Sevilla-Orangen) innerhalb von 2 Wochen vor der Dosierung oder beabsichtigt, eines dieser Produkte während der Studie zu verwenden
6. Relevante diätetische Einschränkungen oder mangelnde Bereitschaft, die bereitgestellten Standardmahlzeiten zu sich zu nehmen.
7. Einnahme koffein- oder Muss 2 Tage vor Tag 1 bis zum Ende der Studie auf den Konsum von Alkohol verzichten
8. Eine Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder -abhängigkeit oder eine Vorgeschichte von intravenösem (IV) Drogenkonsum in der Freizeit im letzten Jahr (durch Selbsterklärung); oder ein positiver Ethanol-Atemtest, Urin-Cotinin oder Urin-Drogentest beim Screening und am Tag -1
9. Ein positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder COVID-19 (falls durchgeführt, nach Ermessen des Prüfarztes) beim Screening
10. Schwanger oder stillend beim Screening oder Planung einer Schwangerschaft (selbst oder Partnerin) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie, einschließlich der Nachbeobachtungszeit
11. Verwendung eines Prüfpräparats (IP) oder Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening oder 5 Halbwertszeiten des Produkts (je nachdem, welcher Wert länger ist) oder Teilnahme an mehr als 4 Prüfpräparatstudien innerhalb eines Jahres vor dem Screening
12. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments haben sie eine erhebliche Blutmenge (>450 ml) gespendet oder verloren
13. Nicht bereit, für die Dauer der Studie in der Studieneinheit zu wohnen oder uneingeschränkt mit dem Prüfer, dem Delegierten oder dem Personal vor Ort zusammenzuarbeiten.
14. Alkalische Phosphatase (ALP), Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) und/oder Gesamtbilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts beim Screening. Bei außerhalb des Bereichs liegenden Werten sind Wiederholungstests beim Screening nach Genehmigung durch den Prüfer oder Delegierten zulässig
15. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Vorliegen einer zugrunde liegenden physischen oder psychischen Erkrankung, die es nach Ansicht des Prüfarztes unwahrscheinlich machen würde, dass der Proband das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt
17. Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
18. Fieber (Temperatur >38 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening
19. Schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen auf Medikamente oder Impfstoffe in der Vorgeschichte
20. Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, der vor mehr als 2 Jahren entfernt wurde, und zervikaler intraepithelialer Neoplasien, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurden
21. Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht
22. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis)
23. Infektionen, die eine parenterale Antibiotikagabe innerhalb der 6 Monate vor dem Screening erfordern
24. Nur für die Lebensmitteleffekt-Kohorte: eine Diät, die nach Meinung des Prüfarztes mit der in der Studie durchgeführten Diät nicht vereinbar ist (z. B. Laktoseintoleranz-Diät)

25. Nicht bereit, innerhalb von 48 Stunden vor Besuchen und während der Entbindung im CRU auf anstrengende körperliche Betätigung zu verzichten

    FÜR TEIL B (NUR ANZEIGENKOHORTE)

    Zusätzlich zu den oben genannten Ausschlusskriterien dürfen Patienten nicht an Teil B teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien zutrifft:

26. Verwendung eines geistigen Eigentums oder eines medizinischen Prüfgeräts innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder Teilnahme an mehr als 2 Prüfpräparatstudien innerhalb eines Jahres vor dem Screening
27. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 bei Screening
28. Impfung mit einem Lebendimpfstoff (abgeschwächt) innerhalb von 8 Wochen vor dem Basisbesuch
29. Behandlung mit Allergen-Immuntherapie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
30. Behandlung mit Leukotrien-Inhibitoren innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch
31. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden innerhalb von 4 Wochen vor dem Basisbesuch
32. Behandlung mit topischen Kortikosteroiden, Tacrolimus und/oder Pimecrolimus innerhalb einer Woche vor dem Basisbesuch
33. Systemische Behandlung von AD mit einer immunsuppressiven oder immunmodulierenden Substanz, z. B. Cyclosporin, Mycophenolat-Mofetil, IFN-γ, Phototherapie (Schmalband-Ultraviolett B [NBUVB], Ultraviolett B [UVB], Ultraviolett A1 [UVA1], Psoralen + Ultraviolett A [ PUVA]), Azathioprin, Methotrexat, innerhalb von 4 Wochen vor dem Baseline-Besuch und innerhalb von 8 Wochen für Biologika
34. Verwendung von Begleitmedikamenten, die ein mäßiger oder starker Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 sind, es sei denn, sie werden 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt. Beispiele für solche Medikamente finden Sie in Abschnitt 28 (Anhang 1).
35. Verwendung von Begleitmedikamenten, die ein Inhibitor oder Induktor von P-Glykoprotein (P-gp) sind, es sei denn, sie werden 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt. Beispiele für solche Medikamente finden Sie in Abschnitt 28 (Anhang 1).
36. Die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die ein empfindliches Substrat von CYP3A4 sind und bei Unterdosierung ein erhebliches Risiko für den Patienten darstellen würden. Einzelfälle können mit dem MM besprochen werden. Beispiele für solche Medikamente finden Sie in Abschnitt 28 (Anhang 1).
37. Verwendung eines notwendigen Begleitmedikaments, wenn die Exposition von den Arzneimitteltransportern organisches Anionentransport-Polypeptid 1B3 (OATP1B3) oder Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1 oder 2-K (MATE1, MATE2-K) abhängt und das bei Überdosierung ein erhebliches Risiko für das Medikament darstellen würde geduldig. Einzelfälle können mit dem MM besprochen werden
38. Patienten, bei denen eine vorherige systemische Behandlung mit selektiven Inhibitoren, die den Interleukin-Signalweg regulieren (z. B. Dupilumab, JAK1-Inhibitoren außer Veracitinib), versagt hat.
39. Behandlung von AD mit aktiven Medikamenten (z. B. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® usw.) innerhalb einer Woche vor dem Basisbesuch
40. Chronische oder akute Infektion, die eine Behandlung mit oralen oder intravenösen Antibiotika, Virostatika, Antiparasitika, Antiprotozoenmitteln oder Antimykotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Baseline-Besuch erfordert, oder oberflächliche Hautinfektionen innerhalb von 1 Woche vor dem Baseline-Besuch