Studio SAD/MAD sulla sicurezza e farmacocinetica di RBN-3143 in soggetti sani e con dermatite atopica

Criterio di inclusione:

1. Soggetti maschi o femmine sani di età compresa tra 18 e 65 anni (compreso al momento del consenso informato)
2. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra ≥18 e ≤30 kg/m2 (inclusi) allo Screening
3. Buone condizioni di salute generale, senza anamnesi medica significativa, senza anomalie clinicamente significative all'esame obiettivo durante lo screening e/o prima della somministrazione della dose iniziale del farmaco oggetto dello studio
4. Valori di laboratorio clinici entro l'intervallo normale come specificato dal laboratorio di analisi, a meno che non ritenuti clinicamente significativi dallo sperimentatore
5. Disponibilità e capacità di parlare, leggere e comprendere l'inglese e fornire il consenso informato scritto
6. Deve essere un non fumatore o un ex fumatore. I soggetti devono avere risultati negativi alla cotinina nei test antidroga allo screening e al basale

7. Le femmine devono essere:

   Non in gravidanza Non in allattamento Devono utilizzare un doppio metodo contraccettivo non ormonale, accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up

   Una contraccezione doppia non ormonale accettabile è definita come un preservativo E un'altra forma di quanto segue:

   • Uno IUD (non ormonale)
   • Prove documentate di sterilizzazione chirurgica almeno 6 mesi prima dello screening (ad es. occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale per le donne o vasectomia per gli uomini [con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nello sperma] a condizione che il maschio partner è socio unico)

   Le donne potenzialmente fertili (WOCBP) devono avere:

   Un test di gravidanza negativo allo screening e al giorno -1 ed essere disposti a sottoporsi a ulteriori test di gravidanza come richiesto durante lo studio

   Donne in post-menopausa:

   Le donne non in età fertile devono essere:

   Postmenopausa da ≥12 mesi Lo stato postmenopausale sarà confermato attraverso il test dei livelli di FSH ≥ 40 UI/L allo Screening per le donne amenorroiche

   Astinenza:

   Saranno ammissibili anche le donne che sono astinenti dai rapporti eterosessuali. È accettabile l'astinenza completa da parte del soggetto per la durata dello studio e per 1 mese dopo l'ultimo trattamento in studio.

   Nota: l'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione) e l'astinenza non sono considerati metodi altamente efficaci di controllo delle nascite.

   I soggetti di sesso femminile che sono in relazioni omosessuali non sono tenuti a utilizzare la contraccezione.

   Maschi:

   Se impegnato in rapporti sessuali con un WOCBP:

   Il soggetto o il suo partner devono essere chirurgicamente sterili (p. es., >30 giorni dalla vasectomia senza sperma vitale, occlusione tubarica, isterectomia, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale)

   Deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile e altamente efficace dallo screening fino al completamento dello studio, compreso il periodo di follow-up. Metodi contraccettivi accettabili includono l'uso di preservativi e l'uso di un contraccettivo efficace per la partner femminile che includa:

   • OCP
   • Ormoni impiantabili a lunga durata d'azione
   • Ormoni iniettabili
   • Anello vaginale
   • Uso di uno IUD

   Sono ammissibili i soggetti con partner dello stesso sesso (astinenza da rapporti penieno-vaginali).

8. Per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, i soggetti di sesso maschile non devono donare sperma e i soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli
9. Disponibilità a rispettare il prelievo di tutti i campioni di sangue per l'analisi PK/PD.
10. Disponibilità e capacità di partecipare alle visite necessarie al CRU e rispettare tutti i test, il digiuno e i requisiti definiti nel protocollo.

11. - Disposti e in grado di rimanere presso la sede dello studio uniti per la durata del periodo di confinamento e ritorno per visite ambulatoriali definite nel protocollo.

    PER LA PARTE B (SOLO COORTE AD Moderato/Severo)

    Oltre ai criteri di inclusione di cui sopra, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per l'inclusione nella Parte B:

12. Dermatite atopica cronica (AD) diagnosticata dai criteri rivisti di Eichenfield di Hanifin e Rajka, presente da almeno 6 mesi prima della visita di screening
13. Punteggio EASI ≥ 8 alle visite di screening e di riferimento
14. Punteggio IGA ≥ 3 alle visite di screening e di riferimento
15. Uguale o superiore al 10% della superficie corporea interessata dall'AD nelle aree interessate oltre i palmi delle mani e le piante dei piedi durante le visite di screening e di base, come da SCORAD
16. Una storia documentata dallo sperimentatore o delegato di risposta inadeguata al trattamento con farmaci topici negli ultimi 6 mesi definita come fallimento nel raggiungere o mantenere la remissione o stato di attività della malattia lieve (punteggio IGA ≤ 2) nonostante il trattamento quotidiano con corticosteroidi topici di livello medio o superiore potenza (con o senza inibitori topici della calcineurina) applicata per almeno 4 settimane o per il massimo raccomandato dal produttore del prodotto, qualunque sia il più breve.
17. Il paziente deve applicare dosi stabili di un blando emolliente di base senza additivi due volte al giorno per almeno 7 giorni prima della visita di riferimento
18. Il paziente deve essere disposto a rispettare la biopsia cutanea/le raccolte di campioni

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione medica considerata dallo sperimentatore o delegato che possa interferire con le valutazioni dello studio, possa influire negativamente sulla partecipazione del soggetto allo studio, possa rendere inaffidabile la partecipazione del soggetto allo studio o essere di gravità tale da presentare un rischio maggiore di il soggetto a causa della partecipazione allo studio.
2. Condizioni mediche precedenti o in corso, risultati fisici, anomalie di laboratorio o una storia di malattie neurologiche, epatiche, renali, endocrine, cardiovascolari, gastrointestinali, polmonari o metaboliche considerate significative dallo sperimentatore o dal delegato e, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero pregiudicare la sicurezza del soggetto

3. Risultati anormali dell'ECG allo screening che sono considerati dallo sperimentatore clinicamente significativi:

   1. Storia significativa di malattie cardiovascolari
   2. Risultati dell'ECG che mostrano un QTcF >450 msec o la presenza di anomalie clinicamente significative determinate dallo sperimentatore (screening o giorno -1)
   3. Aumento della pressione arteriosa (PA), cioè pressione sistolica in posizione supina >140 mmHg e/o pressione diastolica >90 mmHg, o frequenza cardiaca >100 battiti al minuto a riposo
4. Uso di farmaci su prescrizione entro 14 giorni dalla somministrazione o farmaci da banco (OTC) (comprese le vitamine) entro 48 ore dalla somministrazione o intenzione di utilizzare farmaci su prescrizione o farmaci da banco durante lo studio che potrebbero interferire con la valutazione dello studio farmaco. È vietata anche la co-somministrazione di farmaci noti per avere un alto rischio di prolungamento dell'intervallo QT. L'uso di altri farmaci concomitanti che presentano un basso rischio di prolungamento dell'intervallo QT può essere preso in considerazione, previa approvazione del Medical Monitor. La semplice analgesia (paracetamolo, farmaco antinfiammatorio non steroideo [FANS]) può essere consentita a discrezione dello sperimentatore o del delegato. È consentito l'uso di un corticosteroide a basso dosaggio e di β2 agonisti per inalazione per il trattamento concomitante dell'asma.
5. Ingestione di medicinali a base di erbe entro 3 settimane prima dello screening e pompelmo, succo di pompelmo, carambola o marmellata di arance (fatta con arance di Siviglia) entro 2 settimane prima della somministrazione, o intende utilizzare uno qualsiasi di questi prodotti durante lo studio
6. Restrizioni dietetiche pertinenti o riluttanza a consumare i pasti standard forniti.
7. Ingestione di prodotti contenenti caffeina o xantina (ad es. caffè, tè, bevande a base di cola e cioccolato) nei giorni previsti per la raccolta completa del campione PK da 10 ore prima dell'inizio della somministrazione fino a 12 ore dopo la somministrazione. Deve astenersi dal consumo di alcol per 2 giorni prima del Giorno 1 fino alla fine dello studio
8. Una storia di abuso di sostanze o dipendenza o storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa (IV) nell'ultimo anno 1 (mediante autodichiarazione); o un test del respiro con etanolo positivo, cotinina nelle urine o screening antidroga nelle urine allo Screening e al Giorno -1
9. Un test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o COVID-19 (se condotto, a discrezione dello sperimentatore) allo screening
10. Gravidanza o allattamento allo Screening o pianificazione di una gravidanza (sé o partner) in qualsiasi momento durante lo studio, compreso il periodo di follow-up
11. Uso di qualsiasi prodotto sperimentale (IP) o dispositivo medico sperimentale entro 30 giorni prima dello screening, o 5 emivite del prodotto (a seconda di quale sia la più lunga) o partecipazione a più di 4 studi sui farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello screening
12. Donato o perso un volume significativo di sangue (>450 ml) entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio
13. - Riluttanza a risiedere nell'unità di studio per la durata dello studio oa collaborare pienamente con lo sperimentatore, il delegato o il personale del sito.
14. Fosfatasi alcalina (ALP), aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e/o bilirubina totale >1,5 × limite superiore della norma allo screening. La ripetizione del test allo screening è accettabile per valori fuori range dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore o di un delegato
15. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 mL/min/1,73 m2
16. Presenza di qualsiasi condizione medica fisica o psicologica sottostante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe improbabile che il soggetto rispetti il ​​protocollo o completi lo studio secondo il protocollo
17. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
18. Febbre (temperatura >38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo screening
19. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche a farmaci o vaccini
20. Storia di tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, asportato più di 2 anni fa e neoplasia intraepiteliale cervicale che è stata curata con successo più di 5 anni prima dello screening
21. Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione
22. Storia di infezione pericolosa per la vita (ad es. Meningite)
23. Infezioni che richiedono antibiotici parenterali nei 6 mesi precedenti lo screening
24. Solo per la coorte Effetto alimentare: una dieta che, a parere dello sperimentatore, è incompatibile con la dieta in studio (ad esempio, dieta per intolleranza al lattosio)

25. Riluttanza ad astenersi da un intenso esercizio fisico entro 48 ore prima delle visite e durante il parto presso la CRU

    PER LA PARTE B (SOLO AD COORTE)

    Oltre ai criteri di esclusione di cui sopra, i pazienti non devono entrare nella Parte B se si applica uno dei seguenti criteri di esclusione:

26. Uso di qualsiasi IP o dispositivo medico sperimentale entro 8 settimane prima dello Screening o partecipazione a più di 2 studi sui farmaci sperimentali entro 1 anno prima dello Screening
27. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 alla proiezione
28. Vaccinazione con un vaccino vivo (attenuato) entro 8 settimane prima della visita di base
29. Trattamento con immunoterapia allergenica entro 6 mesi prima dello screening
30. Trattamento con inibitori dei leucotrieni entro 4 settimane prima della visita di riferimento
31. Trattamento con corticosteroidi sistemici entro 4 settimane prima della visita di riferimento
32. Trattamento con corticosteroidi topici, tacrolimus e/o pimecrolimus entro 1 settimana prima della visita di riferimento
33. Trattamento sistemico per l'AD con una sostanza immunosoppressiva o immunomodulante, ad es. PUVA]), azatioprina, metotrexato, entro 4 settimane prima della visita di riferimento ed entro 8 settimane per i farmaci biologici
34. Uso di qualsiasi farmaco concomitante che sia un inibitore o un induttore moderato o forte del CYP3A4 a meno che non sia stato interrotto 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Fare riferimento alla Sezione 28 (Appendice 1) per esempi di tali farmaci.
35. Uso di qualsiasi farmaco concomitante che sia un inibitore o un induttore della glicoproteina P (P-gp) a meno che non sia stato interrotto 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Fare riferimento alla Sezione 28 (Appendice 1) per esempi di tali farmaci.
36. Uso di qualsiasi farmaco concomitante che sia un substrato sensibile del CYP3A4 e che, se sottodosato, costituirebbe un rischio significativo per il soggetto. I singoli casi possono essere discussi con il MM. Fare riferimento alla Sezione 28 (Appendice 1) per esempi di tali farmaci.
37. Uso di un farmaco concomitante necessario in cui l'esposizione dipende dai trasportatori di farmaci anioni organici che trasportano polipeptide1B3 (OATP1B3) o multifarmaco e proteina di estrusione di tossine 1 o 2-K (MATE1, MATE2-K) e che in caso di sovradosaggio costituirebbe un rischio significativo per il paziente. I singoli casi possono essere discussi con il MM
38. Soggetti che hanno fallito un precedente trattamento sistemico con agenti inibitori selettivi che regolano la via di segnalazione dell'interleuchina (p. es., dupilumab, inibitori di JAK1 ad eccezione di veracitinib)
39. Trattamento dell'AD con farmaci attivi (ad es. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, ecc.) entro 1 settimana prima della visita di riferimento
40. Infezione cronica o acuta che richiede trattamento con antibiotici per via orale o EV, antivirali, antiparassitari, antiprotozoici o antimicotici entro 4 settimane prima della visita di riferimento o infezioni cutanee superficiali entro 1 settimana prima della visita di riferimento