Исследование безопасности SAD/MAD и фармакокинетики RBN-3143 у здоровых субъектов и субъектов с атопическим дерматитом

Критерии включения:

1. Здоровые мужчины или женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включительно на момент информированного согласия)
2. Индекс массы тела (ИМТ) от ≥18 до ≤30 кг/м2 (включительно) при скрининге
3. Хорошее общее состояние здоровья, отсутствие значимых заболеваний в анамнезе, отсутствие клинически значимых отклонений при физикальном обследовании при скрининге и/или до введения начальной дозы исследуемого препарата.
4. Клинико-лабораторные показатели в пределах нормы, как указано испытательной лабораторией, если исследователь не сочтет их клинически значимыми.
5. Готовность и способность говорить, читать и понимать по-английски, а также предоставить письменное информированное согласие
6. Должен быть некурящим или бывшим курильщиком. Субъекты должны иметь отрицательные результаты тестов на наркотики на котинин при скрининге и исходном уровне.

7. Женщины должны быть:

   Небеременные Не кормящие Должны использовать негормональные, приемлемые, высокоэффективные средства двойной контрацепции с момента скрининга до завершения исследования, включая период последующего наблюдения

   Приемлемая негормональная двойная контрацепция определяется как презерватив И одна из следующих форм:

   • ВМС (негормональная)
   • Документированные доказательства хирургической стерилизации по крайней мере за 6 месяцев до скрининга (например, окклюзия маточных труб, гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия у женщин или вазэктомия у мужчин [с соответствующей послевазэктомической документацией отсутствия сперматозоидов в сперме] при условии, что мужчина партнер является единственным партнером)

   Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь:

   Отрицательный тест на беременность при скрининге и в день -1 и готовность пройти дополнительные тесты на беременность по мере необходимости на протяжении всего исследования.

   Женщины в постменопаузе:

   Женщины, не способные к деторождению, должны быть:

   Постменопауза в течение ≥12 месяцев Постменопаузальный статус будет подтвержден тестированием уровней ФСГ ≥ 40 МЕ/л при скрининге женщин с аменореей

   Воздержание:

   Женщины, воздерживающиеся от гетеросексуальных контактов, также будут иметь право на участие. Полное воздержание субъекта на время исследования и в течение 1 месяца после последнего исследуемого лечения является приемлемым.

   Примечание: периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не считаются высокоэффективными методами контроля над рождаемостью.

   Субъекты женского пола, состоящие в однополых отношениях, не обязаны использовать противозачаточные средства.

   Кобели:

   Если вы вступаете в сексуальные отношения с WOCBP:

   Субъект или его партнер должны быть хирургически стерильны (например, >30 дней после вазэктомии без жизнеспособных сперматозоидов, закупорки маточных труб, гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии)

   Должен использовать приемлемый высокоэффективный метод контрацепции с момента скрининга до завершения исследования, включая период последующего наблюдения. Приемлемые методы контрацепции включают использование презервативов и использование эффективных противозачаточных средств для партнерши, в том числе:

   • OCP
   • Имплантируемые гормоны длительного действия
   • Инъекционные гормоны
   • Вагинальное кольцо
   • Использование ВМС

   Субъекты с однополыми партнерами (воздержание от полового акта и вагинального полового акта) имеют право

8. В течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата мужчинам нельзя сдавать сперму, а женщинам нельзя сдавать яйцеклетки.
9. Готовность выполнить взятие всех образцов крови для фармакокинетического/фармакодинамического анализа.
10. Желание и возможность посещать необходимые визиты в CRU и соблюдать все тесты, голодание и требования, определенные в протоколе.

11. Желающие и способные оставаться в исследовательском центре объединяются в течение периода изоляции и возвращаются для амбулаторных посещений, определенных в протоколе.

    ДЛЯ ЧАСТИ B (ТОЛЬКО УМЕРЕННАЯ/ТЯЖЕЛАЯ КОГОРТА AD)

    В дополнение к критериям включения, указанным выше, пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в Часть B:

12. Хронический атопический дерматит (АД), диагностированный в соответствии с пересмотренными критериями Эйхенфилда Ханифина и Райки, который присутствовал в течение как минимум 6 месяцев до визита для скрининга
13. Оценка EASI ≥ 8 во время скрининга и исходного визита
14. Оценка IGA ≥ 3 во время скрининга и исходного визита
15. Равно или больше 10% площади поверхности тела с вовлечением атопического дерматита в областях, пораженных за пределами ладоней и подошв, при скрининговых и исходных визитах, согласно SCORAD.
16. Задокументированный исследователем или делегатом в анамнезе неадекватный ответ на лечение местными препаратами в течение последних 6 месяцев, определяемый как неспособность достичь или поддерживать ремиссию или состояние легкой активности заболевания (оценка по шкале IGA ≤ 2), несмотря на ежедневное лечение местными кортикостероидами среднего или более высокого уровня. потенции (с местными ингибиторами кальциневрина или без них) в течение не менее 4 недель или в течение максимума, рекомендованного производителем продукта, в зависимости от того, что короче.
17. Пациент должен применять стабильные дозы базового мягкого смягчающего средства без добавок два раза в день в течение как минимум 7 дней до исходного визита.
18. Пациент должен быть готов согласиться на биопсию кожи/сбор образцов.

Критерий исключения:

1. Любое заболевание, которое, по мнению исследователя или делегата, может помешать оценке исследования, может неблагоприятно повлиять на участие субъекта в исследовании, может сделать участие субъекта в исследовании ненадежным или быть настолько серьезным, что представляет повышенный риск для субъекта из-за участия в исследовании.
2. Предыдущие или текущие медицинские состояния, физические данные, лабораторные отклонения или история неврологических, печеночных, почечных, эндокринных, сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных, легочных или метаболических заболеваний, которые Исследователь или делегат считают значительными и, по мнению Исследователя, могут отрицательно сказаться на безопасности субъекта

3. Отклонения от нормы на ЭКГ при скрининге, которые Исследователь считает клинически значимыми:

   1. Значительная история сердечно-сосудистых заболеваний
   2. Результаты ЭКГ, показывающие QTcF > 450 мс или наличие клинически значимых аномалий, определенных исследователем (скрининг или день -1)
   3. Повышение артериального давления (АД), то есть систолическое АД в положении лежа > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 90 мм рт. ст., или частота сердечных сокращений > 100 ударов в минуту в состоянии покоя
4. Использование любых рецептурных лекарств в течение 14 дней после приема или безрецептурных (OTC) лекарств (включая витамины) в течение 48 часов после приема или намерение использовать любые рецептурные или безрецептурные лекарства во время исследования, которые могут помешать оценке исследования медикамент. Запрещено одновременное применение препаратов, которые, как известно, имеют высокий риск удлинения интервала QT. Использование других сопутствующих препаратов, которые представляют низкий риск удлинения интервала QT, может быть рассмотрено с одобрения медицинского монитора. Простая анальгезия (парацетамол, нестероидный противовоспалительный препарат [НПВП]) может быть разрешена по усмотрению исследователя или делегата. Допускается использование ингаляторов с низкими дозами кортикостероидов и β2-агонистов для лечения сопутствующей астмы.
5. Прием растительных лекарственных средств в течение 3 недель до скрининга, а также грейпфрута, грейпфрутового сока, карамболы или апельсинового мармелада (сделанного из севильских апельсинов) в течение 2 недель до дозирования или намерение использовать любой из этих продуктов во время исследования.
6. Соответствующие диетические ограничения или нежелание потреблять стандартные блюда.
7. Употребление продуктов, содержащих кофеин или ксантин (например, кофе, чай, напитки на основе колы и шоколад) в дни, запланированные для полного сбора фармакокинетических образцов, за 10 часов до начала приема и через 12 часов после приема. Необходимо воздерживаться от употребления алкоголя за 2 дня до 1-го дня до конца исследования.
8. История злоупотребления психоактивными веществами или зависимости или история рекреационного внутривенного (IV) употребления наркотиков в течение последнего 1 года (по собственному заявлению); или положительный дыхательный тест на этанол, котинин в моче или тест на наркотики в моче при скрининге и в день -1
9. Положительный тест на антитела к гепатиту С (HCV), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или COVID-19 (если проводится, по усмотрению исследователя) при скрининге
10. Беременность или кормление грудью во время скрининга или планирование беременности (самостоятельно или от партнера) в любое время в ходе исследования, включая период последующего наблюдения.
11. Использование любого исследуемого продукта (IP) или исследуемого медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга, или 5 периодов полураспада продукта (в зависимости от того, что наибольшое), или участие более чем в 4 исследованиях исследуемых препаратов в течение 1 года до скрининга
12. Сдали или потеряли значительный объем крови (> 450 мл) в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
13. Нежелание проживать в исследовательской единице на время исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем, делегатом или персоналом участка.
14. Щелочная фосфатаза (ЩФ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или общий билирубин >1,5 × верхний предел нормы при скрининге. Повторное тестирование при скрининге допустимо для значений, выходящих за пределы диапазона, после утверждения исследователем или делегатом.
15. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2
16. Наличие любого основного физического или психологического заболевания, которое, по мнению исследователя, делает маловероятным соблюдение субъектом протокола или завершение исследования в соответствии с протоколом.
17. Сдача плазмы в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата
18. Лихорадка (температура >38°C) или симптоматическая вирусная или бактериальная инфекция в течение 2 недель до скрининга
19. Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на лекарства или вакцины в анамнезе.
20. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, удаленного более 2 лет назад, и цервикальной интраэпителиальной неоплазии, которая была успешно вылечена более чем за 5 лет до скрининга.
21. История или наличие состояния, связанного со значительной иммуносупрессией
22. Наличие в анамнезе опасной для жизни инфекции (например, менингита)
23. Инфекции, требующие парентерального введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга
24. Только для когорты «Пищевой эффект»: диета, которая, по мнению исследователя, несовместима с диетой в ходе исследования (например, диета при непереносимости лактозы).

25. Нежелание воздерживаться от тяжелых физических упражнений в течение 48 часов до свиданий и во время заключения в CRU

    ДЛЯ ЧАСТИ B (ТОЛЬКО ДЛЯ ОБЪЯВЛЕНИЙ)

    В дополнение к критериям исключения, указанным выше, пациенты не должны участвовать в Части B, если применяется какой-либо из следующих критериев исключения:

26. Использование любого IP или исследуемого медицинского устройства в течение 8 недель до скрининга или участие более чем в 2 исследованиях лекарственных препаратов в течение 1 года до скрининга
27. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2 на скрининге
28. Вакцинация живой (аттенуированной) вакциной в течение 8 недель до исходного визита
29. Лечение иммунотерапией аллергенами в течение 6 месяцев до скрининга
30. Лечение ингибиторами лейкотриенов в течение 4 недель до исходного визита
31. Лечение системными кортикостероидами в течение 4 недель до исходного визита
32. Лечение местными кортикостероидами, такролимусом и/или пимекролимусом в течение 1 недели до исходного визита
33. Системное лечение болезни Альцгеймера иммуносупрессивными или иммуномодулирующими веществами, например, циклоспорином, микофенолятмофетилом, IFN-γ, фототерапией (узкополосным ультрафиолетом B [NBUVB], ультрафиолетом B [UVB], ультрафиолетом A1 [UVA1], псораленом + ультрафиолетом A. ПУВА]), азатиоприн, метотрексат, в течение 4 недель до исходного визита и в течение 8 недель для биологических препаратов
34. Использование любого сопутствующего лекарства, которое является умеренным или сильным ингибитором или индуктором CYP3A4, если оно не было остановлено за 14 дней до начала исследуемого лечения. Пожалуйста, обратитесь к Разделу 28 (Приложение 1) за примерами таких лекарств.
35. Использование любого сопутствующего лекарственного средства, которое является ингибитором или индуктором гликопротеина P (P-gp), если оно не было остановлено за 14 дней до начала исследуемого лечения. Пожалуйста, обратитесь к Разделу 28 (Приложение 1) за примерами таких лекарств.
36. Использование любого сопутствующего лекарства, которое является чувствительным субстратом CYP3A4 и которое при недостаточной дозировке может представлять значительный риск для субъекта. Отдельные случаи могут быть обсуждены с ММ. Пожалуйста, обратитесь к Разделу 28 (Приложение 1) за примерами таких лекарств.
37. Использование необходимого сопутствующего лекарственного средства, когда экспозиция зависит от полипептида 1B3, транспортирующего органический анион (OATP1B3), или полипептида 1 или 2-K, вытесняющего несколько лекарств и токсинов (MATE1, MATE2-K), и передозировка которых может представлять значительный риск для пациент. Отдельные случаи могут быть обсуждены с ММ.
38. Субъекты, у которых предшествующее системное лечение селективными ингибиторами, которые регулируют сигнальный путь интерлейкина (например, дупилумаб, ингибиторы JAK1, за исключением верацитиниба), оказались неэффективными.
39. Лечение БА активными препаратами (например, Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave® и т. д.) в течение 1 недели до исходного визита
40. Хроническая или острая инфекция, требующая лечения пероральными или внутривенными антибиотиками, противовирусными, противопаразитарными, противопротозойными или противогрибковыми препаратами в течение 4 недель до исходного визита, или поверхностные кожные инфекции в течение 1 недели до исходного визита