SAD/MAD sikkerhet og PK-studie av RBN-3143 hos friske og atopiske dermatittpersoner

Inklusjonskriterier:

1. Friske mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner mellom 18 og 65 år (inkludert på tidspunktet for informert samtykke)
2. Kroppsmasseindeks (BMI) mellom ≥18 og ≤30 kg/m2 (inkludert) ved screening
3. God generell helse, uten signifikant sykehistorie, har ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøkelse ved screening og/eller før administrering av den første dosen av studiemedikamentet
4. Kliniske laboratorieverdier innenfor normalområdet som spesifisert av testlaboratoriet, med mindre det anses som ikke klinisk signifikant av etterforskeren
5. Vilje og evne til å snakke, lese og forstå engelsk, og gi skriftlig informert samtykke
6. Må være ikke-røyker eller tidligere røyker. Forsøkspersonene må ha negative kotininresultater i narkotikatester ved Screening og Baseline

7. Kvinner må være:

   Ikke-gravid Ikke-ammende Må bruke en ikke-hormonell, akseptabel, svært effektiv dobbel prevensjon fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden

   Akseptabel ikke-hormonell dobbel prevensjon er definert som kondom OG en annen form for følgende:

   • En spiral (ikke-hormonell)
   • Dokumentert bevis på kirurgisk sterilisering minst 6 måneder før screening (f.eks. tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi for kvinner eller vasektomi for menn [med passende post-vasektomi dokumentasjon på fravær av sæd i sæd] ga mannen partner er enepartner)

   Kvinner med potensial for barnebaring (WOCBP) må ha:

   En negativ graviditetstest ved screening og dag -1 og være villig til å ha flere graviditetstester etter behov gjennom hele studien

   Postmenopausale kvinner:

   Kvinner som ikke er i fertil alder må være:

   Postmenopausal i ≥ 12 måneder Postmenopausal status vil bli bekreftet gjennom testing av FSH-nivåer ≥ 40 IE/L ved screening for kvinnelige personer med amenorrhoeic

   Avholdenhet:

   Kvinner som avstår fra heterofile samleie vil også være kvalifisert. Fullstendig avholdenhet av forsøkspersonen under studiens varighet og i 1 måned etter siste studiebehandling er akseptabelt.

   Merk: Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser regnes ikke som svært effektive prevensjonsmetoder.

   Kvinnelige forsøkspersoner som er i forhold av samme kjønn er ikke pålagt å bruke prevensjon.

   Menn:

   Hvis du er engasjert i seksuelle forhold med en WOCBP:

   Personen eller partneren hans må være kirurgisk sterile (f.eks. >30 dager siden vasektomi uten levedyktig sperm, tubal okklusjon, hysterektomi, bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi)

   Må bruke en akseptabel, svært effektiv prevensjonsmetode fra screening til studien er fullført, inkludert oppfølgingsperioden. Akseptable prevensjonsmetoder inkluderer bruk av kondomer og bruk av et effektivt prevensjonsmiddel for den kvinnelige partneren som inkluderer:

   • OCPer
   • Langtidsvirkende implanterbare hormoner
   • Injiserbare hormoner
   • Vaginal ring
   • Bruk av spiral

   Personer med partnere av samme kjønn (avholdenhet fra penis-vaginalt samleie) er kvalifisert

8. I minst 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, må ikke mannlige forsøkspersoner donere sæd og kvinnelige forsøkspersoner må ikke donere egg
9. Vilje til å etterkomme tegning av alle blodprøver for PK/PD-analysen.
10. Villig og i stand til å delta på de nødvendige besøkene til CRU og overholde alle tester, faste og krav definert i protokollen.

11. Villig og i stand til å forbli på studiestedet forenes i løpet av fengselsperioden og returnere for poliklinisk besøk/er definert i protokollen.

    FOR DEL B (KUN Moderat/Alvorlig AD-KOHORT)

    I tillegg til inklusjonskriteriene nevnt ovenfor, må pasienter oppfylle følgende kriterier for inkludering i del B:

12. Kronisk atopisk dermatitt (AD) diagnostisert av Eichenfields reviderte kriterier for Hanifin og Rajka, som har vært tilstede i minst 6 måneder før screeningbesøket
13. EASI-score ≥ 8 ved screening- og baseline-besøkene
14. IGA-score ≥ 3 ved screening- og baseline-besøkene
15. Lik eller mer enn 10 % kroppsoverflateareal av AD-involvering i områder som er berørt utenfor håndflater og såler ved screening- og baseline-besøkene, i henhold til SCORAD
16. En dokumentert historie fra etterforskeren eller delegaten med utilstrekkelig respons på behandling med aktuelle medisiner i løpet av de siste 6 månedene definert som manglende oppnåelse eller opprettholdelse av remisjon eller mild sykdomsaktivitetstilstand (IGA-score ≤ 2) til tross for daglig behandling med topikale kortikosteroider av middels eller høyere styrke (med eller uten topiske kalsineurinhemmere) brukt i minst 4 uker eller maksimalt anbefalt av produktprodusenten, avhengig av hva som er kortest.
17. Pasienten må påføre stabile doser av en tilsetningsfri, grunnleggende mild bløtgjøringsmiddel to ganger daglig i minst 7 dager før baseline-besøket
18. Pasienten må være villig til å etterkomme hudbiopsi/prøvesamlinger

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver medisinsk tilstand som vurderes av etterforskeren eller delegaten som kan forstyrre studievurderinger, kan påvirke forsøkspersonens deltakelse i studien negativt, kan gjøre forsøkspersonens deltakelse i studien upålitelig, eller være av en slik alvorlighetsgrad at de utgjør en økt risiko for emnet på grunn av deltakelse i studien.
2. Tidligere eller pågående medisinske tilstander, fysiske funn, laboratorieavvik eller en historie med nevrologisk, lever-, nyre-, endokrin-, kardiovaskulær, gastrointestinal, lunge- eller metabolsk sykdom som anses som betydelig av etterforskeren eller delegaten, og etter etterforskerens mening, kan påvirke sikkerheten til motivet negativt

3. Unormale EKG-funn ved screening som av etterforskeren anses å være klinisk signifikante:

   1. Betydelig historie med kardiovaskulær sykdom
   2. EKG-resultater som viser QTcF >450 msek eller tilstedeværelse av klinisk signifikante abnormiteter som bestemt av etterforskeren (Screening eller Dag -1)
   3. Forhøyet blodtrykk (BP), dvs. systolisk BP >140 mmHg på liggende og/eller diastolisk BP >90 mmHg, eller hjertefrekvens >100 slag per minutt i hvile
4. Bruk av reseptbelagte medisiner innen 14 dager etter dosering eller reseptfrie (OTC) medisiner (inkludert vitaminer) innen 48 timer etter dosering eller har til hensikt å bruke reseptbelagte medisiner eller OTC-medisiner under studien som kan forstyrre evalueringen av studien medisiner. Samtidig administrering av medisiner som er kjent for å ha høy risiko for å forlenge QT-intervallet er også forbudt. Bruk av andre samtidige medisiner som gir lav risiko for QT-forlengelse kan vurderes, med godkjenning av Medical Monitor. Enkel analgesi (paracetamol, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler [NSAID]) kan tillates etter etterforskerens eller delegatens skjønn. Bruk av lavdose kortikosteroider og β2-agonistinhalatorer for å behandle samtidig astma er tillatt.
5. Inntak av urtemedisiner innen 3 uker før screening, og grapefrukt, grapefruktjuice, stjernefrukt eller appelsinmarmelade (laget med Sevilla-appelsiner) innen 2 uker før dosering, eller har til hensikt å bruke noen av disse produktene under studien
6. Relevante kostholdsrestriksjoner eller uvillig til å innta standardmåltider.
7. Inntak av koffein- eller xantinholdige produkter (f.eks. kaffe, te, coladrikker og sjokolade) på dager planlagt for full PK-prøvesamling fra 10 timer før doseringsstart til 12 timer etter dosering. Må avstå fra inntak av alkohol i 2 dager før dag 1 til slutten av studien
8. En historie med rusmisbruk eller avhengighet eller historie med intravenøs (IV) rusbruk i løpet av det siste året (ved egenerklæring); eller en positiv etanol-pustetest, urinkotinin eller urinmedisinskjerning ved screening og på dag -1
9. En positiv test for hepatitt C-antistoff (HCV), hepatitt B-overflateantigen (HBsAg), antistoff for humant immunsviktvirus (HIV) eller COVID-19 (hvis utført, etter etterforskerens skjønn) ved screening
10. Gravid eller ammende ved screening eller planlegger å bli gravid (selv eller partner) når som helst i løpet av studien, inkludert oppfølgingsperioden
11. Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesprodukt (IP) eller medisinsk undersøkelsesutstyr innen 30 dager før screening, eller 5 halveringstider av produktet (avhengig av hva som er lengst) eller deltakelse i mer enn 4 legemiddelstudier innen 1 år før screening
12. Donerte eller mistet et betydelig volum blod (>450 ml) innen 4 uker før den første studiemedikamentadministrasjonen
13. Uvillig til å bo i studieenheten under studiets varighet eller å samarbeide fullt ut med etterforskeren, delegaten eller stedets personell.
14. Alkalisk fosfatase (ALP), aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) og/eller total bilirubin >1,5 × øvre normalgrense ved screening. Gjentatt testing ved screening er akseptabelt for verdier utenfor området etter godkjenning av etterforskeren eller delegaten
15. Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Tilstedeværelse av enhver underliggende fysisk eller psykologisk medisinsk tilstand som, etter etterforskerens mening, vil gjøre det usannsynlig at forsøkspersonen vil overholde protokollen eller fullføre studien per protokoll
17. Plasmadonasjon innen 7 dager før første studielegemiddeladministrering
18. Feber (temperatur >38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriell infeksjon innen 2 uker før screening
19. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på medisiner eller vaksiner
20. Anamnese med malignitet, bortsett fra ikke-melanom hudkreft, skåret ut for mer enn 2 år siden og cervikal intraepitelial neoplasi som har blitt kurert mer enn 5 år før screening
21. Anamnese eller tilstedeværelse av en tilstand assosiert med betydelig immunsuppresjon
22. Historie med livstruende infeksjon (f.eks. hjernehinnebetennelse)
23. Infeksjoner som krever parenterale antibiotika innen 6 måneder før screening
24. Kun for mateffekt-kohorten: en diett som etter etterforskeren mener er uforenlig med dietten under studien (f.eks. laktoseintoleransediett)

25. Uvillig til å avstå fra anstrengende trening innen 48 timer før besøk og under innesperring ved CRU

    FOR DEL B (KUN ANNONSEKOHORT)

    I tillegg til eksklusjonskriteriene nevnt ovenfor, må pasienter ikke gå inn i del B hvis noen av følgende eksklusjonskriterier gjelder:

26. Bruk av IP eller medisinsk utstyr innen 8 uker før screening, eller deltakelse i mer enn 2 legemiddelstudier innen 1 år før screening
27. Estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 ved Screening
28. Vaksinasjon med en levende (dempet) vaksine innen 8 uker før baseline-besøket
29. Behandling med allergen immunterapi innen 6 måneder før screening
30. Behandling med leukotrienhemmere innen 4 uker før baseline-besøket
31. Behandling med systemiske kortikosteroider innen 4 uker før baseline-besøket
32. Behandling med topikale kortikosteroider, takrolimus og/eller pimekrolimus innen 1 uke før baseline-besøket
33. Systemisk behandling for AD med et immunsuppressivt eller immunmodulerende stoff, f.eks. ciklosporin, mykofenolat-mofetil, IFN-γ, fototerapi (smalbånd ultrafiolett B [NBUVB], ultrafiolett B [UVB], ultrafiolett A1 [UVA1], psoralen + ultrafiolett A [ PUVA]), azatioprin, metotreksat, innen 4 uker før baseline-besøket og innen 8 uker for biologiske legemidler
34. Bruk av samtidig medisin som er en moderat eller sterk hemmer eller induser av CYP3A4 med mindre den er stoppet 14 dager før start av studiebehandlingen. Se avsnitt 28 (vedlegg 1) for eksempler på slike medisiner.
35. Bruk av enhver samtidig medisinering som er en hemmer eller induser av P-glykoprotein (P-gp) med mindre den er stoppet 14 dager før start av studiebehandling. Se avsnitt 28 (vedlegg 1) for eksempler på slike medisiner.
36. Bruk av samtidig medikament som er et sensitivt substrat for CYP3A4 og som, hvis underdosert, vil utgjøre en betydelig risiko for pasienten. Enkeltsaker kan diskuteres med MM. Se avsnitt 28 (vedlegg 1) for eksempler på slike medisiner.
37. Bruk av nødvendig samtidig medikament der eksponeringen er avhengig av medikamenttransportører organisk aniontransporterende polypeptid1B3 (OATP1B3) eller multilegemiddel- og toksinekstruderingsprotein 1 eller 2-K (MATE1, MATE2-K) og som dersom overdosering vil utgjøre en betydelig risiko for pasient. Enkeltsaker kan diskuteres med MM
38. Personer som har sviktet tidligere systemisk behandling med selektive hemmere som regulerer interleukinsignalveien (f.eks. dupilumab, JAK1-hemmere bortsett fra veracitinib)
39. Behandling av AD med aktive medisiner (f.eks. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, osv.) innen 1 uke før baseline-besøket
40. Kronisk eller akutt infeksjon som krever behandling med orale eller IV-antibiotika, antivirale midler, antiparasitter, antiprotozoer eller soppdrepende midler innen 4 uker før baseline-besøket, eller overfladiske hudinfeksjoner innen 1 uke før baseline-besøket