SAD/MAD-veiligheids- en farmacokinetische studie van RBN-3143 bij gezonde en atopische dermatitispatiënten

Inclusiecriteria:

1. Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen tussen 18 en 65 jaar oud (inclusief op het moment van geïnformeerde toestemming)
2. Body mass index (BMI) tussen ≥18 en ≤30 kg/m2 (inclusief) bij Screening
3. Goede algemene gezondheid, geen significante medische voorgeschiedenis, geen klinisch significante afwijkingen bij lichamelijk onderzoek bij screening en/of vóór toediening van de initiële dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
4. Klinische laboratoriumwaarden binnen het normale bereik zoals gespecificeerd door het testlaboratorium, tenzij door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd
5. Bereidheid en vaardigheid om Engels te spreken, lezen en begrijpen, en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
6. Moet een niet-roker of ex-roker zijn. Onderwerpen moeten negatieve cotinineresultaten hebben bij drugstests bij screening en baseline

7. Vrouwtjes moeten zijn:

   Niet-zwanger Niet-lacterend Moet een niet-hormonale, aanvaardbare, zeer effectieve dubbele anticonceptie gebruiken vanaf de screening tot aan de afronding van het onderzoek, inclusief de follow-upperiode

   Aanvaardbare niet-hormonale dubbele anticonceptie wordt gedefinieerd als een condoom EN een andere vorm van het volgende:

   • Een spiraaltje (niet-hormonaal)
   • Gedocumenteerd bewijs van chirurgische sterilisatie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening (bijv. occlusie van de eileiders, hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie voor vrouwen of vasectomie voor mannen [met passende post-vasectomiedocumentatie van de afwezigheid van sperma in het sperma] op voorwaarde dat de man partner is enige partner)

   Vrouwen die kinderen kunnen baren (WOCBP) moeten beschikken over:

   Een negatieve zwangerschapstest bij screening en dag -1 en bereid zijn om tijdens het onderzoek aanvullende zwangerschapstesten te ondergaan

   Vrouwen na de menopauze:

   Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten:

   Postmenopauzaal gedurende ≥12 maanden Postmenopauzale status zal worden bevestigd door middel van testen van FSH-spiegels ≥ 40 IE/L bij Screening op amenorroïsche vrouwelijke proefpersonen

   Onthouding:

   Vrouwen die zich onthouden van heteroseksuele omgang komen ook in aanmerking. Volledige onthouding door de proefpersoon gedurende de duur van het onderzoek en gedurende 1 maand na de laatste onderzoeksbehandeling is acceptabel.

   Opmerking: periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenning worden niet beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden.

   Vrouwelijke proefpersonen die een relatie van hetzelfde geslacht hebben, hoeven geen anticonceptie te gebruiken.

   reuen:

   Indien betrokken bij seksuele relaties met een WOCBP:

   De proefpersoon of zijn partner moet chirurgisch steriel zijn (bijv. >30 dagen sinds vasectomie zonder levensvatbaar sperma, eileidersocclusie, hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie)

   Moet een acceptabele, zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf de screening tot de voltooiing van de studie, inclusief de follow-upperiode. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn onder meer het gebruik van condooms en het gebruik van een effectief anticonceptiemiddel voor de vrouwelijke partner, waaronder:

   • OCP's
   • Langwerkende implanteerbare hormonen
   • Injecteerbare hormonen
   • Vaginale ring
   • Gebruik van een spiraaltje

   Onderwerpen met partners van hetzelfde geslacht (onthouding van penis-vaginale geslachtsgemeenschap) komen in aanmerking

8. Gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel mogen mannelijke proefpersonen geen sperma doneren en mogen vrouwelijke proefpersonen geen eicel doneren
9. Bereidheid om te voldoen aan de afname van alle bloedmonsters voor de PK/PD-analyse.
10. Bereid en in staat om de nodige bezoeken aan de CRU bij te wonen en te voldoen aan alle testen, vasten en vereisten die in het protocol zijn gedefinieerd.

11. Bereid en in staat om op de onderzoekslocatie te blijven voor de duur van de opsluitingsperiode en terug te keren voor poliklinische bezoeken zoals gedefinieerd in het protocol.

    VOOR DEEL B (ALLEEN matig/ernstig AD-COHORT)

    Naast de bovengenoemde inclusiecriteria moeten patiënten voldoen aan de volgende criteria voor opname in Deel B:

12. Chronische atopische dermatitis (AD) gediagnosticeerd volgens de Eichenfield herziene criteria van Hanifin en Rajka, die al ten minste 6 maanden vóór het screeningsbezoek aanwezig is
13. EASI-score ≥ 8 bij de screening- en baselinebezoeken
14. IGA-score ≥ 3 bij de screening- en baselinebezoeken
15. Gelijk aan of meer dan 10% van het lichaamsoppervlak van AD-betrokkenheid in gebieden buiten handpalmen en voetzolen bij de screening- en basislijnbezoeken, volgens SCORAD
16. Een gedocumenteerde voorgeschiedenis door de onderzoeker of afgevaardigde van onvoldoende respons op behandeling met topische medicatie in de afgelopen 6 maanden, gedefinieerd als het niet bereiken of behouden van remissie of milde ziekteactiviteitstoestand (IGA-score ≤ 2) ondanks dagelijkse behandeling met topische corticosteroïden van medium of hoger potentie (met of zonder lokale calcineurineremmers) aangebracht gedurende ten minste 4 weken of gedurende het maximum aanbevolen door de fabrikant van het product, afhankelijk van welke korter is.
17. De patiënt moet gedurende ten minste 7 dagen vóór het basislijnbezoek twee keer per dag stabiele doses van een additiefvrij, zacht basisch verzachtend middel aanbrengen
18. De patiënt moet bereid zijn om te voldoen aan de afname van huidbiopten/monsters

Uitsluitingscriteria:

1. Elke medische aandoening die door de onderzoeker of afgevaardigde wordt overwogen en die de onderzoeksbeoordelingen kan verstoren, kan een nadelige invloed hebben op de deelname van de proefpersoon aan de studie, kan de deelname van de proefpersoon aan de studie onbetrouwbaar maken of zo ernstig zijn dat hij een verhoogd risico vormt voor het onderwerp vanwege deelname aan het onderzoek.
2. Eerdere of aanhoudende medische aandoeningen, fysieke bevindingen, laboratoriumafwijkingen of een voorgeschiedenis van neurologische, lever-, nier-, endocriene, cardiovasculaire, gastro-intestinale, long- of stofwisselingsziekten die door de onderzoeker of afgevaardigde als significant worden beschouwd en naar de mening van de onderzoeker kunnen de veiligheid van het onderwerp nadelig beïnvloeden

3. Abnormale ECG-bevindingen bij screening die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd:

   1. Significante geschiedenis van hart- en vaatziekten
   2. ECG-resultaten tonen QTcF >450 msec of de aanwezigheid van klinisch significante afwijkingen zoals bepaald door de onderzoeker (screening of dag -1)
   3. Verhoging van de bloeddruk (BP), d.w.z. systolische bloeddruk in rugligging >140 mmHg en/of diastolische bloeddruk >90 mmHg, of hartslag >100 slagen per minuut in rust
4. Gebruik van voorgeschreven medicijnen binnen 14 dagen na toediening of vrij verkrijgbare medicijnen (inclusief vitamines) binnen 48 uur na toediening of is van plan om tijdens het onderzoek voorgeschreven medicijnen of vrij verkrijgbare medicijnen te gebruiken die de evaluatie van het onderzoek kunnen verstoren medicatie. Gelijktijdige toediening van medicijnen waarvan bekend is dat ze een hoog risico op verlenging van het QT-interval hebben, is ook verboden. Het gebruik van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die een laag risico op QT-verlenging inhouden, kan worden overwogen, met goedkeuring van de Medische Monitor. Eenvoudige analgesie (paracetamol, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen [NSAID]) kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker of afgevaardigde. Het gebruik van een lage dosis corticosteroïde en inhalatoren met een β2-agonist om gelijktijdig astma te behandelen, is toegestaan.
5. Inname van kruidengeneesmiddelen binnen 3 weken vóór de screening, en grapefruit, grapefruitsap, sterfruit of sinaasappelmarmelade (gemaakt met Sevilla-sinaasappelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de dosering, of is van plan een van deze producten te gebruiken tijdens het onderzoek
6. Relevante dieetbeperkingen of onwil om verstrekte standaardmaaltijden te nuttigen.
7. Inname van cafeïne- of xanthinebevattende producten (bijv. koffie, thee, coladranken en chocolade) op dagen die zijn gepland voor volledige PK-monsterafname van 10 uur vóór de start van de dosering tot 12 uur na de dosering. Moet zich onthouden van de consumptie van alcohol gedurende 2 dagen voorafgaand aan dag 1 tot het einde van het onderzoek
8. Een voorgeschiedenis van middelenmisbruik of -afhankelijkheid of voorgeschiedenis van recreatief intraveneus (IV) drugsgebruik in de afgelopen 1 jaar (door eigen verklaring); of een positieve ethanol-ademtest, urine-cotinine of urine-medicatiescreening bij screening en op dag -1
9. Een positieve test voor hepatitis C-antilichaam (HCV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam of COVID-19 (indien uitgevoerd, naar goeddunken van de onderzoeker) bij screening
10. Zwanger of lacterend bij Screening of plannen om zwanger te worden (zelf of partner) op elk moment tijdens het onderzoek, inclusief de follow-upperiode
11. Gebruik van een onderzoeksproduct (IP) of een medisch hulpmiddel voor onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of 5 halfwaardetijden van het product (welke van de twee het langst is) of deelname aan meer dan 4 onderzoeken naar geneesmiddelen in onderzoek binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
12. Een aanzienlijk volume bloed (> 450 ml) gedoneerd of verloren binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Niet bereid om tijdens de studie in de studie-eenheid te verblijven of om volledig samen te werken met de onderzoeker, afgevaardigde of locatiepersoneel.
14. Alkalische fosfatase (ALP), aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en/of totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal bij screening. Herhaalde tests bij screening zijn acceptabel voor waarden buiten het bereik na goedkeuring door de onderzoeker of afgevaardigde
15. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Aanwezigheid van een onderliggende fysieke of psychologische medische aandoening die het, naar de mening van de onderzoeker, onwaarschijnlijk maakt dat de proefpersoon zich aan het protocol zal houden of het onderzoek per protocol zal voltooien
17. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
18. Koorts (temperatuur >38°C) of symptomatische virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de screening
19. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op medicijnen of vaccins
20. Voorgeschiedenis van maligniteit, behalve niet-melanome huidkanker, meer dan 2 jaar geleden weggesneden en cervicale intra-epitheliale neoplasie die meer dan 5 jaar voorafgaand aan de screening met succes is genezen
21. Geschiedenis of aanwezigheid van een aandoening geassocieerd met significante immunosuppressie
22. Geschiedenis van levensbedreigende infectie (bijv. meningitis)
23. Infecties waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening
24. Alleen voor het Food-effect-cohort: een dieet dat naar de mening van de onderzoeker onverenigbaar is met het on-study-dieet (bijv. lactose-intolerantiedieet)

25. Niet bereid om af te zien van zware inspanning binnen 48 uur voorafgaand aan bezoeken en tijdens de quarantaine in de CRU

    VOOR DEEL B (ALLEEN AD COHORT)

    Naast de hierboven vermelde uitsluitingscriteria mogen patiënten deel B niet ingaan als een van de volgende uitsluitingscriteria van toepassing is:

26. Gebruik van een IP of medisch onderzoeksapparaat binnen 8 weken voorafgaand aan de screening, of deelname aan meer dan 2 onderzoeken naar geneesmiddelen binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening
27. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 bij Screening
28. Vaccinatie met een levend (verzwakt) vaccin binnen 8 weken voor het baselinebezoek
29. Behandeling met allergeenimmunotherapie binnen 6 maanden voor de screening
30. Behandeling met leukotrieenremmers binnen 4 weken voor het baselinebezoek
31. Behandeling met systemische corticosteroïden binnen 4 weken voor het baselinebezoek
32. Behandeling met topische corticosteroïden, tacrolimus en/of pimecrolimus binnen 1 week voor het baselinebezoek
33. Systemische behandeling van AD met een immunosuppressieve of immunomodulerende stof, bijv. ciclosporine, mycofenolaat-mofetil, IFN-γ, fototherapie (smalband ultraviolet B [NBUVB], ultraviolet B [UVB], ultraviolet A1 [UVA1], psoraleen + ultraviolet A [ PUVA]), azathioprine, methotrexaat, binnen 4 weken voor het baselinebezoek en binnen 8 weken voor biologische geneesmiddelen
34. Gebruik van gelijktijdige medicatie die een matige of sterke CYP3A4-remmer of -inductor is, tenzij 14 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling wordt gestopt. Zie rubriek 28 (bijlage 1) voor voorbeelden van dergelijke medicijnen.
35. Gebruik van gelijktijdig toegediende medicatie die een remmer of inductor is van P-glycoproteïne (P-gp), tenzij 14 dagen voor aanvang van de studiebehandeling gestopt. Zie rubriek 28 (bijlage 1) voor voorbeelden van dergelijke medicijnen.
36. Gebruik van gelijktijdige medicatie die een gevoelig substraat is van CYP3A4 en die, indien ondergedoseerd, een aanzienlijk risico voor de proefpersoon zou vormen. Individuele gevallen kunnen met de MM worden besproken. Zie rubriek 28 (bijlage 1) voor voorbeelden van dergelijke medicijnen.
37. Gebruik van een noodzakelijke gelijktijdige medicatie waarbij de blootstelling afhankelijk is van geneesmiddeltransporters organisch aniontransporterend polypeptide 1B3 (OATP1B3) of multidrug en toxine-extrusie-eiwit 1 of 2-K (MATE1, MATE2-K) en dat bij overdosering een aanzienlijk risico zou vormen voor de geduldig. Individuele gevallen kunnen met de MM worden besproken
38. Proefpersonen bij wie eerdere systemische behandeling met selectieve remmers die de interleukine-signaleringsroute reguleren niet is gelukt (bijv. dupilumab, JAK1-remmers behalve veracitinib)
39. Behandeling van AD met actieve medicatie (bijv. Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, enz.) binnen 1 week vóór het baselinebezoek
40. Chronische of acute infectie die behandeling met orale of IV-antibiotica, antivirale middelen, antiparasitaire middelen, antiprotozoaire middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen 4 weken vóór het baselinebezoek, of oppervlakkige huidinfecties binnen 1 week vóór het baselinebezoek