SAD/MAD Segurança e Estudo PK de RBN-3143 em Indivíduos Saudáveis ​​e com Dermatite Atópica

Critério de inclusão:

1. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino ou feminino entre 18 e 65 anos de idade (inclusive no momento do consentimento informado)
2. Índice de massa corporal (IMC) entre ≥18 e ≤30 kg/m2 (inclusive) na triagem
3. Boa saúde geral, sem histórico médico significativo, sem anormalidades clinicamente significativas no exame físico na triagem e/ou antes da administração da dose inicial do medicamento do estudo
4. Valores laboratoriais clínicos dentro da faixa normal, conforme especificado pelo laboratório de teste, a menos que não sejam considerados clinicamente significativos pelo investigador
5. Vontade e capacidade de falar, ler e entender inglês e fornecer consentimento informado por escrito
6. Deve ser um não-fumante ou ex-fumante. Os indivíduos devem ter resultados negativos de cotinina em testes de drogas na triagem e na linha de base

7. As fêmeas devem ser:

   Não grávida Não lactante Deve usar uma contracepção dupla não hormonal, aceitável e altamente eficaz desde a triagem até a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento

   A contracepção dupla não hormonal aceitável é definida como um preservativo E uma outra forma do seguinte:

   • Um DIU (não hormonal)
   • Evidência documentada de esterilização cirúrgica pelo menos 6 meses antes da triagem (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral para mulheres ou vasectomia para homens [com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no sêmen] desde que o homem parceiro é um único parceiro)

   As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter:

   Um teste de gravidez negativo na triagem e no dia -1 e estar disposto a fazer testes de gravidez adicionais conforme necessário durante o estudo

   Mulheres pós-menopáusicas:

   Mulheres sem potencial para engravidar devem ser:

   Pós-menopausa por ≥12 meses O status da pós-menopausa será confirmado por meio de testes de níveis de FSH ≥ 40 UI/L na triagem para mulheres amenorreicas

   Abstinência:

   As mulheres que são abstinentes de relações heterossexuais também serão elegíveis. A abstinência completa do sujeito durante o estudo e por 1 mês após o último tratamento do estudo é aceitável.

   Nota: A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são considerados métodos altamente eficazes de controle de natalidade.

   Indivíduos do sexo feminino que estão em relacionamentos do mesmo sexo não são obrigados a usar métodos contraceptivos.

   Homens:

   Se envolvido em relações sexuais com um WOCBP:

   O sujeito ou seu parceiro deve ser cirurgicamente estéril (por exemplo, > 30 dias desde a vasectomia sem espermatozóides viáveis, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral)

   Deve usar um método contraceptivo aceitável e altamente eficaz desde a triagem até a conclusão do estudo, incluindo o período de acompanhamento. Os métodos aceitáveis ​​de contracepção incluem o uso de preservativos e o uso de um contraceptivo eficaz para a parceira que inclui:

   • OCPs
   • Hormônios implantáveis ​​de ação prolongada
   • Hormônios injetáveis
   • anel vaginal
   • Uso de DIU

   Indivíduos com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relação peniana-vaginal) são elegíveis

8. Por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, os indivíduos do sexo masculino não devem doar esperma e os indivíduos do sexo feminino não devem doar óvulos
9. Disposição em cumprir com a coleta de todas as amostras de sangue para análise de PK/PD.
10. Disposto e apto a comparecer às visitas necessárias ao CRU e cumprir todos os testes, jejum e requisitos definidos no protocolo.

11. Dispostos e aptos a permanecer no local do estudo, unem-se durante o período de confinamento e retornam para consultas ambulatoriais definidas no protocolo.

    PARA PARTE B (APENAS COORTE AD Moderada/Grave)

    Além dos critérios de inclusão declarados acima, os pacientes devem atender aos seguintes critérios para inclusão na Parte B:

12. Dermatite atópica crônica (DA) diagnosticada pelos critérios revisados ​​de Eichenfield de Hanifin e Rajka, presente por pelo menos 6 meses antes da consulta de triagem
13. Pontuação EASI ≥ 8 nas visitas de triagem e linha de base
14. Pontuação IGA ≥ 3 nas visitas de triagem e linha de base
15. Igual ou superior a 10% da área de superfície corporal de envolvimento da DA em áreas afetadas além das palmas das mãos e plantas dos pés nas visitas de triagem e linha de base, conforme SCORAD
16. Uma história documentada pelo investigador ou delegado de resposta inadequada ao tratamento com medicamentos tópicos nos últimos 6 meses, definida como falha em alcançar ou manter a remissão ou estado de atividade leve da doença (pontuação IGA ≤ 2), apesar do tratamento diário com corticosteroides tópicos de média ou superior potência (com ou sem inibidores tópicos de calcineurina) aplicada por pelo menos 4 semanas ou pelo máximo recomendado pelo fabricante do produto, o que for menor.
17. O paciente deve estar aplicando doses estáveis ​​de um emoliente básico suave sem aditivos duas vezes ao dia por pelo menos 7 dias antes da consulta de linha de base
18. O paciente deve estar disposto a cumprir com as coletas de amostras/biópsias de pele

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição médica considerada pelo investigador ou delegado que possa interferir nas avaliações do estudo, afetar adversamente a participação do sujeito no estudo, tornar a participação do sujeito no estudo não confiável ou ser tão grave que apresente um risco aumentado para o assunto por causa da participação no estudo.
2. Condições médicas anteriores ou contínuas, achados físicos, anormalidades laboratoriais ou histórico de doenças neurológicas, hepáticas, renais, endócrinas, cardiovasculares, gastrointestinais, pulmonares ou metabólicas consideradas significativas pelo investigador ou delegado e, na opinião do investigador, podem afetar adversamente a segurança do sujeito

3. Achados anormais de ECG na triagem que são considerados pelo investigador como clinicamente significativos:

   1. História significativa de doença cardiovascular
   2. Resultados de ECG mostrando QTcF >450 ms ou a presença de anormalidades clinicamente significativas conforme determinado pelo investigador (Triagem ou Dia -1)
   3. Elevação da pressão arterial (PA), ou seja, PA sistólica supina >140 mmHg e/ou PA diastólica >90 mmHg, ou frequência cardíaca >100 batimentos por minuto em repouso
4. Uso de qualquer medicamento prescrito dentro de 14 dias após a dosagem ou medicamento de venda livre (OTC) (incluindo vitaminas) dentro de 48 horas após a administração ou intenção de usar qualquer medicamento prescrito ou medicamento OTC durante o estudo que possa interferir na avaliação do estudo medicamento. A coadministração de medicamentos conhecidos por terem alto risco de prolongar o intervalo QT também é proibida. Pode ser considerada a utilização concomitante de outras medicações que apresentem baixo risco de prolongamento do intervalo QT, mediante aprovação do Monitor Médico. A analgesia simples (paracetamol, medicamento anti-inflamatório não esteróide [AINE]) pode ser permitida a critério do investigador ou delegado. O uso de corticosteróides de baixa dose e inaladores de β2 agonistas para tratar a asma concomitante é permitido.
5. Ingestão de fitoterápicos dentro de 3 semanas antes da triagem e toranja, suco de toranja, carambola ou geleia de laranja (feita com laranjas de Sevilha) dentro de 2 semanas antes da dosagem, ou intenção de usar qualquer um desses produtos durante o estudo
6. Restrições dietéticas relevantes ou falta de vontade de consumir as refeições padrão fornecidas.
7. Ingestão de produtos que contenham cafeína ou xantina (por exemplo, café, chá, bebidas à base de cola e chocolate) em dias programados para coleta completa de amostras PK de 10 horas antes do início da dosagem até 12 horas após a dose. Deve abster-se do consumo de álcool por 2 dias antes do Dia 1 até o final do estudo
8. Uma história de abuso ou dependência de substâncias ou história de uso recreativo de drogas intravenosas (IV) no último ano (por autodeclaração); ou teste respiratório positivo para etanol, cotinina na urina ou triagem de drogas na urina na Triagem e no Dia -1
9. Um teste positivo para anticorpo da hepatite C (HCV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou COVID-19 (se conduzido, a critério do investigador) na triagem
10. Grávida ou lactante na triagem ou planejando engravidar (própria ou parceira) a qualquer momento durante o estudo, incluindo o período de acompanhamento
11. Uso de qualquer produto experimental (IP) ou dispositivo médico experimental dentro de 30 dias antes da triagem, ou 5 meias-vidas do produto (o que for mais longo) ou participação em mais de 4 estudos de drogas experimentais dentro de 1 ano antes da triagem
12. Doou ou perdeu um volume significativo de sangue (>450 mL) dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo
13. Não querer residir na unidade de estudo durante o estudo ou cooperar totalmente com o Investigador, delegado ou pessoal do local.
14. Fosfatase alcalina (ALP), aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e/ou bilirrubina total >1,5 × limite superior do normal na triagem. A repetição do teste na triagem é aceitável para valores fora do intervalo após a aprovação do investigador ou delegado
15. Taxa de Filtração Glomerular Estimada (eGFR) < 90 mL/min/1,73m2
16. Presença de qualquer condição médica física ou psicológica subjacente que, na opinião do Investigador, torne improvável que o sujeito cumpra o protocolo ou conclua o estudo de acordo com o protocolo
17. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo
18. Febre (temperatura >38°C) ou infecção viral ou bacteriana sintomática dentro de 2 semanas antes da Triagem
19. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a medicamentos ou vacinas
20. História de malignidade, exceto câncer de pele não melanoma, excisado há mais de 2 anos e neoplasia intraepitelial cervical curada com sucesso há mais de 5 anos antes da triagem
21. História ou presença de uma condição associada a imunossupressão significativa
22. História de infecção com risco de vida (por exemplo, meningite)
23. Infecções que requerem antibióticos parenterais nos 6 meses anteriores à triagem
24. Somente para a coorte de efeito alimentar: uma dieta que, na opinião do investigador, é incompatível com a dieta em estudo (por exemplo, dieta com intolerância à lactose)

25. Não está disposto a abster-se de exercícios extenuantes nas 48 horas anteriores às visitas e durante o confinamento na CRU

    PARA PARTE B (APENAS COORTE AD)

    Além dos critérios de exclusão declarados acima, os pacientes não devem entrar na Parte B se algum dos seguintes critérios de exclusão se aplicar:

26. Uso de qualquer IP ou dispositivo médico experimental dentro de 8 semanas antes da triagem, ou participação em mais de 2 estudos de drogas experimentais dentro de 1 ano antes da triagem
27. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73 m2 na Triagem
28. Vacinação com uma vacina viva (atenuada) dentro de 8 semanas antes da visita inicial
29. Tratamento com imunoterapia alergênica dentro de 6 meses antes da triagem
30. Tratamento com inibidores de leucotrienos dentro de 4 semanas antes da visita inicial
31. Tratamento com corticosteroides sistêmicos dentro de 4 semanas antes da visita inicial
32. Tratamento com corticosteroides tópicos, tacrolimus e/ou pimecrolimus dentro de 1 semana antes da visita inicial
33. Tratamento sistêmico para DA com uma substância imunossupressora ou imunomoduladora, por exemplo, ciclosporina, micofenolato-mofetil, IFN-γ, fototerapia (ultravioleta B de banda estreita [NBUVB], ultravioleta B [UVB], ultravioleta A1 [UVA1], psoraleno + ultravioleta A [ PUVA]), azatioprina, metotrexato, dentro de 4 semanas antes da visita inicial e dentro de 8 semanas para produtos biológicos
34. Uso de qualquer medicamento concomitante que seja um inibidor ou indutor moderado ou forte do CYP3A4, a menos que seja interrompido 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Consulte a Seção 28 (Apêndice 1) para obter exemplos de tais medicamentos.
35. Uso de qualquer medicamento concomitante que seja um inibidor ou indutor da glicoproteína P (P-gp), a menos que interrompido 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Consulte a Seção 28 (Apêndice 1) para obter exemplos de tais medicamentos.
36. Uso concomitante de qualquer medicamento que seja um substrato sensível do CYP3A4 e que, se subdosado, constituiria um risco significativo para o indivíduo. Casos individuais podem ser discutidos com o MM. Consulte a Seção 28 (Apêndice 1) para obter exemplos de tais medicamentos.
37. Uso de uma medicação concomitante necessária onde a exposição é dependente de transportadores de drogas polipeptídeo transportador de ânion orgânico 1B3 (OATP1B3) ou multidroga e proteína de extrusão de toxina 1 ou 2-K (MATE1, MATE2-K) e que se superdosada constituiria um risco significativo para o paciente. Casos individuais podem ser discutidos com o MM
38. Indivíduos que falharam no tratamento sistêmico anterior com agentes inibidores seletivos que regulam a via de sinalização da interleucina (por exemplo, dupilumabe, inibidores de JAK1, exceto veracitinibe)
39. Tratamento da DA com medicamentos ativos (por exemplo, Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, etc.) dentro de 1 semana antes da consulta inicial
40. Infecção crônica ou aguda que requer tratamento com antibióticos orais ou intravenosos, antivirais, antiparasitários, antiprotozoários ou antifúngicos dentro de 4 semanas antes da visita inicial, ou infecções superficiais da pele dentro de 1 semana antes da visita inicial