Estudio de seguridad y farmacocinética SAD/MAD de RBN-3143 en sujetos sanos y con dermatitis atópica

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos sanos entre 18 y 65 años de edad (inclusive en el momento del consentimiento informado)
2. Índice de masa corporal (IMC) entre ≥18 y ≤30 kg/m2 (inclusive) en la selección
3. Buen estado de salud general, sin antecedentes médicos significativos, sin anomalías clínicamente significativas en el examen físico en la selección y/o antes de la administración de la dosis inicial del fármaco del estudio
4. Valores de laboratorio clínico dentro del rango normal según lo especificado por el laboratorio de pruebas, a menos que el investigador no lo considere clínicamente significativo
5. Voluntad y capacidad para hablar, leer y comprender inglés, y proporcionar consentimiento informado por escrito
6. Debe ser no fumador o ex fumador. Los sujetos deben tener resultados negativos de cotinina en las pruebas de drogas en la selección y la línea de base.

7. Las mujeres deben ser:

   No embarazada No lactante Debe usar un método anticonceptivo doble no hormonal, aceptable y altamente eficaz desde la selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento

   La anticoncepción doble no hormonal aceptable se define como un condón Y otra forma de lo siguiente:

   • Un DIU (no hormonal)
   • Evidencia documentada de esterilización quirúrgica al menos 6 meses antes de la selección (p. ej., oclusión de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral para mujeres o vasectomía para hombres [con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el semen] siempre que el hombre el socio es socio único)

   Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener:

   Una prueba de embarazo negativa en la selección y el día -1 y estar dispuesto a hacerse pruebas de embarazo adicionales según sea necesario durante todo el estudio

   Mujeres postmenopáusicas:

   Las mujeres que no están en edad fértil deben ser:

   Posmenopáusica durante ≥12 meses El estado posmenopáusico se confirmará mediante pruebas de niveles de FSH ≥ 40 UI/L en la detección de mujeres amenorreicas

   Abstinencia:

   Las mujeres que se abstengan de tener relaciones heterosexuales también serán elegibles. Es aceptable la abstinencia completa del sujeto durante la duración del estudio y durante 1 mes después del último tratamiento del estudio.

   Nota: La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no se consideran métodos anticonceptivos altamente efectivos.

   Las mujeres que están en relaciones del mismo sexo no están obligadas a usar métodos anticonceptivos.

   Hombres:

   Si tiene relaciones sexuales con una WOCBP:

   El sujeto o su pareja deben ser estériles quirúrgicamente (p. ej., >30 días desde la vasectomía sin espermatozoides viables, oclusión tubárica, histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral)

   Debe usar un método anticonceptivo aceptable y altamente efectivo desde la selección hasta la finalización del estudio, incluido el período de seguimiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen el uso de condones y el uso de un anticonceptivo eficaz para la pareja femenina que incluya:

   • OCP
   • Hormonas implantables de acción prolongada
   • hormonas inyectables
   • Anillo vaginal
   • Uso de un DIU

   Los sujetos con parejas del mismo sexo (abstinencia del coito peneano-vaginal) son elegibles

8. Durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, los sujetos masculinos no deben donar esperma y las mujeres no deben donar óvulos.
9. Disposición a cumplir con la extracción de todas las muestras de sangre para el análisis PK/PD.
10. Dispuesto y capaz de asistir a las visitas necesarias a la CRU y cumplir con todas las pruebas, el ayuno y los requisitos definidos en el protocolo.

11. Dispuesto y capaz de permanecer en la unidad del sitio de estudio durante la duración del período de confinamiento y regresar para las visitas ambulatorias definidas en el protocolo.

    PARA LA PARTE B (SOLO COHORTE AD moderada/grave)

    Además de los criterios de inclusión establecidos anteriormente, los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para la inclusión en la Parte B:

12. Dermatitis atópica crónica (DA) diagnosticada por los criterios revisados ​​de Eichenfield de Hanifin y Rajka, que ha estado presente durante al menos 6 meses antes de la visita de selección
13. Puntuación EASI ≥ 8 en las visitas de selección y de referencia
14. Puntuación IGA ≥ 3 en las visitas de selección y de referencia
15. Igual o superior al 10 % de la superficie corporal afectada por EA en las áreas afectadas más allá de las palmas y las plantas de los pies en las visitas de detección y de referencia, según SCORAD
16. Un historial documentado por el investigador o delegado de respuesta inadecuada al tratamiento con medicamentos tópicos en los últimos 6 meses, definido como fracaso para lograr o mantener la remisión o un estado leve de actividad de la enfermedad (puntuación IGA ≤ 2) a pesar del tratamiento diario con corticosteroides tópicos de nivel medio o superior. potencia (con o sin inhibidores tópicos de la calcineurina) aplicada durante al menos 4 semanas o durante el máximo recomendado por el fabricante del producto, lo que sea más corto.
17. El paciente debe estar aplicando dosis estables de un emoliente suave básico sin aditivos dos veces al día durante al menos 7 días antes de la visita inicial.
18. El paciente debe estar dispuesto a cumplir con la biopsia de piel/obtención de muestras.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier condición médica que sea considerada por el investigador o delegado que pueda interferir con las evaluaciones del estudio, que pueda afectar negativamente la participación del sujeto en el estudio, que pueda hacer que la participación del sujeto en el estudio no sea confiable o que sea de tal gravedad que presente un mayor riesgo para el sujeto debido a su participación en el estudio.
2. Condiciones médicas previas o en curso, hallazgos físicos, anomalías de laboratorio o antecedentes de enfermedades neurológicas, hepáticas, renales, endocrinas, cardiovasculares, gastrointestinales, pulmonares o metabólicas que el investigador o el delegado consideren significativas y, en opinión del investigador, podrían afectar adversamente la seguridad del sujeto

3. Hallazgos anómalos del ECG en la selección que el investigador considere clínicamente significativos:

   1. Antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular.
   2. Resultados de ECG que muestren QTcF >450 mseg o la presencia de anomalías clínicamente significativas según lo determine el investigador (detección o día -1)
   3. Elevación de la presión arterial (PA), es decir, PA sistólica en decúbito supino >140 mmHg y/o PA diastólica >90 mmHg, o frecuencia cardíaca >100 latidos por minuto en reposo
4. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días posteriores a la dosificación o medicamentos de venta libre (OTC) (incluidas las vitaminas) dentro de las 48 horas posteriores a la dosificación o tiene la intención de usar cualquier medicamento recetado o de venta libre durante el estudio que pueda interferir con la evaluación del estudio medicamento. También está prohibida la administración conjunta de medicamentos que se sabe que tienen un alto riesgo de prolongar el intervalo QT. Se puede considerar el uso de otros medicamentos concomitantes que presenten un bajo riesgo de prolongación del intervalo QT, con la aprobación del Monitor Médico. La analgesia simple (paracetamol, fármaco antiinflamatorio no esteroideo [AINE]) puede permitirse a discreción del investigador o delegado. Se permite el uso de dosis bajas de corticosteroides e inhaladores de agonistas β2 para tratar el asma concomitante.
5. Ingestión de medicamentos a base de hierbas en las 3 semanas previas a la selección y pomelo, jugo de pomelo, carambola o mermelada de naranja (elaborada con naranjas de Sevilla) en las 2 semanas anteriores a la dosificación, o intención de utilizar cualquiera de estos productos durante el estudio
6. Restricciones dietéticas relevantes o falta de voluntad para consumir las comidas estándar proporcionadas.
7. Ingestión de productos que contienen cafeína o xantina (p. ej., café, té, refrescos de cola y chocolate) en días programados para la recolección completa de muestras farmacocinéticas desde 10 horas antes del inicio de la dosificación hasta 12 horas después de la dosis. Debe abstenerse del consumo de alcohol durante 2 días antes del Día 1 hasta el final del estudio.
8. Antecedentes de abuso o dependencia de sustancias o antecedentes de uso recreativo de drogas intravenosas (IV) durante el último año (por autodeclaración); o una prueba positiva de aliento con etanol, cotinina en orina o prueba de detección de drogas en orina en la selección y en el día -1
9. Una prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o COVID-19 (si se realizó, a discreción del investigador) en la selección
10. Embarazada o lactando en la Selección o planeando quedar embarazada (propia o de su pareja) en cualquier momento durante el estudio, incluido el Período de Seguimiento
11. Uso de cualquier producto en investigación (PI) o dispositivo médico en investigación dentro de los 30 días anteriores a la Selección, o 5 vidas medias del producto (lo que sea más largo) o participación en más de 4 estudios de medicamentos en investigación dentro de 1 año antes de la Selección
12. Donó o perdió un volumen significativo de sangre (> 450 ml) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
13. No está dispuesto a residir en la unidad de estudio durante la duración del estudio o a cooperar plenamente con el investigador, el delegado o el personal del sitio.
14. Fosfatasa alcalina (ALP), aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y/o bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal en la selección. La repetición de la prueba en la selección es aceptable para valores fuera de rango luego de la aprobación del investigador o delegado
15. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2
16. Presencia de cualquier condición médica física o psicológica subyacente que, en opinión del investigador, haría poco probable que el sujeto cumpla con el protocolo o complete el estudio según el protocolo.
17. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
18. Fiebre (temperatura >38°C) o infección viral o bacteriana sintomática dentro de las 2 semanas previas a la Selección
19. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a medicamentos o vacunas
20. Antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma, extirpado hace más de 2 años y neoplasia intraepitelial cervical que se curó con éxito más de 5 años antes de la selección
21. Historia o presencia de una condición asociada con inmunosupresión significativa
22. Antecedentes de infección potencialmente mortal (p. ej., meningitis)
23. Infecciones que requieren antibióticos parenterales dentro de los 6 meses anteriores a la Selección
24. Solo para la cohorte del efecto de los alimentos: una dieta que, en opinión del investigador, es incompatible con la dieta del estudio (p. ej., dieta para la intolerancia a la lactosa)

25. No está dispuesto a abstenerse de hacer ejercicio extenuante dentro de las 48 horas previas a las visitas y durante el confinamiento en la CRU

    PARA LA PARTE B (SOLO COHORTE AD)

    Además de los criterios de exclusión establecidos anteriormente, los pacientes no deben ingresar a la Parte B si se aplica alguno de los siguientes criterios de exclusión:

26. Uso de cualquier IP o dispositivo médico en investigación dentro de las 8 semanas anteriores a la Selección, o participación en más de 2 estudios de medicamentos en investigación dentro de 1 año antes de la Selección
27. Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 en proyección
28. Vacunación con una vacuna viva (atenuada) dentro de las 8 semanas anteriores a la visita inicial
29. Tratamiento con inmunoterapia con alérgenos en los 6 meses anteriores a la selección
30. Tratamiento con inhibidores de leucotrienos en las 4 semanas anteriores a la visita inicial
31. Tratamiento con corticosteroides sistémicos en las 4 semanas anteriores a la visita inicial
32. Tratamiento con corticosteroides tópicos, tacrolimus y/o pimecrolimus dentro de la semana anterior a la visita inicial
33. Tratamiento sistémico para la EA con una sustancia inmunosupresora o inmunomoduladora, por ejemplo, ciclosporina, micofenolato-mofetilo, IFN-γ, fototerapia (ultravioleta B de banda estrecha [NBUVB], ultravioleta B [UVB], ultravioleta A1 [UVA1], psoraleno + ultravioleta A [ PUVA]), azatioprina, metotrexato, dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial y dentro de las 8 semanas para productos biológicos
34. Uso de cualquier medicamento concomitante que sea un inhibidor o inductor moderado o fuerte de CYP3A4 a menos que se suspenda 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 28 (Apéndice 1) para ver ejemplos de dichos medicamentos.
35. Uso de cualquier medicamento concomitante que sea un inhibidor o inductor de la glicoproteína P (P-gp) a menos que se suspenda 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Consulte la Sección 28 (Apéndice 1) para ver ejemplos de dichos medicamentos.
36. Uso de cualquier medicamento concomitante que sea un sustrato sensible de CYP3A4 y que, si se infradosifica, constituiría un riesgo significativo para el sujeto. Los casos individuales pueden discutirse con el MM. Consulte la Sección 28 (Apéndice 1) para ver ejemplos de dichos medicamentos.
37. Uso de una medicación concomitante necesaria cuando la exposición dependa de transportadores de fármacos polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B3 (OATP1B3) o proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 1 o 2-K (MATE1, MATE2-K) y que, en caso de sobredosis, constituiría un riesgo significativo para el paciente. Los casos individuales pueden ser discutidos con el MM
38. Sujetos que han fracasado en el tratamiento sistémico previo con agentes inhibidores selectivos que regulan la vía de señalización de las interleucinas (p. ej., dupilumab, inhibidores de JAK1 excepto veracitinib)
39. Tratamiento de la EA con medicamentos activos (p. ej., Atopiclair®, MimyX®, Epicerum®, Cerave®, etc.) dentro de 1 semana antes de la visita inicial
40. Infección crónica o aguda que requiere tratamiento con antibióticos orales o intravenosos, antivirales, antiparasitarios, antiprotozoarios o antifúngicos dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial, o infecciones cutáneas superficiales dentro de la semana anterior a la visita inicial