Lenvatinib v kombinaci s karboplatinou Pemetrexedem a pembrolizumabem pro NSCLC s mutacemi EGFR

Kritéria pro zařazení:

1. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu nevyléčitelného neskvamózního NSCLC stadia IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], verze 8). Pooperační recidiva je přijatelná, pokud onemocnění není léčitelné.
2. Mít dokumentaci mutace EGFR aktivující tumor, konkrétně buď deleci exonu 19 nebo exonu 21 L858R.

3. Nechte zkoušející určit radiologickou progresi onemocnění podle RECIST 1.1 po léčbě EGFR-TKI:

   1. Účastníci dříve léčení EGFR TKI 1. nebo 2. generace (např. erlotinib/afatinib/gefitinib) musí mít potvrzenou zdokumentovanou absenci mutace EGFR T790M.
   2. U účastníků s potvrzenou získanou mutací T790M po 1. nebo 2. generaci EGFR-TKI (např. erlotinib/afatinib/gefitinib) se před zařazením vyžaduje selhání léčby osimertinibem TKI.
   3. Účastníci, kteří dříve selhali v léčbě osimertinibem TKI jako terapie 1. linie, jsou způsobilí bez ohledu na jejich stav mutace EGFR T790M.
   4. Účastníci léčení kombinací EGFR TKI a protilátek zacílených na VEGF dráhu budou také způsobilí.
4. Mít měřitelnou nemoc podle RECIST 1.1.
5. Být muž nebo žena ve věku ≥ 20 let včetně v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
6. Mít očekávanou délku života alespoň 3 měsíce.
7. Mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1 během 7 dnů před první dávkou studijní intervence, ale před registrací.
8. Mužský účastník musí souhlasit s užíváním antikoncepce během léčebného období.
9. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná a nekojí
10. Účastník poskytuje písemný informovaný souhlas se studií.
11. Mít dostatečnou orgánovou funkci.
12. Mít adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK ≤ 150/90 mmHg a beze změny antihypertenziv během 1 týdne před registrací.

Kritéria vyloučení:

1. Má známé neléčené metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, klinicky stabilní a nepotřebovali steroidy alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
2. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala systémové steroidy, nebo současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
3. Radiografický důkaz intratumorálních kavitací, opouzdření nebo invaze velké krevní cévy. Kromě toho je třeba vzít v úvahu stupeň blízkosti hlavních krevních cév, protože pro vyloučení z důvodu potenciálního rizika závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po léčbě lenvatinibem (hlavní krevní cévy v hrudníku zahrnují hlavní plicní tepnu, levou a pravé plicní tepny, 4 velké plicní žíly, horní nebo dolní dutá žíla a aorta).
4. Má známou anamnézu dalšího zhoubného nádoru, s výjimkou případu, kdy účastník podstoupil potenciálně kurativní terapii bez známek recidivy tohoto onemocnění po dobu alespoň 3 let od zahájení této terapie.
5. Má autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) je povolena.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (dávky přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
7. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
8. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Testování na HIV není vyžadováno, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
9. Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] nebo detekovaný HBV-DNA) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (reaktivní HCV protilátka).
10. Má v anamnéze gastrointestinální stav nebo proceduru, která podle názoru zkoušejícího může ovlivnit perorální absorpci léku.
11. Má aktivní hemoptýzu (alespoň 0,5 lžičky jasně červené krve) během 2 týdnů před první dávkou studijní intervence.
12. Má významné kardiovaskulární poškození během 12 měsíců před první dávkou studijní intervence, včetně anamnézy městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cerebrovaskulární příhody (CVA)/mrtvice nebo srdečního infarktu arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou.
13. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy.
14. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

15. Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí.

    Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.

16. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci účastníka při splnění požadavků studie.
17. V minulosti měl těžkou hypersenzitivní reakci na léčbu monoklonální protilátkou nebo má známou citlivost na kteroukoli složku lenvatinibu nebo pembrolizumabu, případně karboplatiny nebo pemetrexedu.
18. Žena ve fertilním věku (WOCBP), která má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před registrací. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
19. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥ 3. stupně. Předcházející/souběžná terapie
20. Předtím podstoupil systémovou cytotoxickou chemoterapii pro svůj metastatický NSCLC. Poznámka: Předchozí léčba chemoterapií a/nebo ozařováním jako součást neoadjuvantní/adjuvantní terapie je povolena, pokud byla terapie dokončena alespoň 6 měsíců před diagnózou metastatického NSCLC.
21. podstoupil předchozí léčbu pembrolizumabem nebo jakoukoli jinou látkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, lenvatinibem nebo jakoukoli jinou RTKi nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční T buněčný receptor (např. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Podstoupil radioterapii během 14 dnů před první dávkou studijního zásahu nebo podstoupil plicní radiační terapii > 30 Gy během 6 měsíců před první dávkou studijního zásahu.
23. Podstoupil systémovou léčbu steroidy (v dávkách přesahujících 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
24. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice a Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny.

25. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.

    Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly > 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

26. Účastníci s proteinurií > 1+ na analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči ≥ 1 g/24 hodin nebudou způsobilí.
27. Má prodloužení QTc intervalu (vypočteno pomocí Fridericiova vzorce) > 480 ms.
28. Má ejekční frakci levé komory (LVFE) pod 50 %, jak bylo zjištěno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
29. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit schopnost účastníka zúčastnit se po celou dobu trvání studie nebo způsobit, že to není v nejlepším zájmu účastníka zúčastnit se podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.