Lenvatinib 联合卡铂、培美曲塞和 Pembrolizumab 治疗 EGFR 突变的 NSCLC

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学确诊为无法治愈的 IIIB、IIIC、IVA、IVB（美国癌症联合委员会 [AJCC]，第 8 版）非鳞状 NSCLC。 如果疾病无法治愈，术后复发是可以接受的。
2. 有肿瘤激活 EGFR 突变的记录，特别是外显子 19 缺失或外显子 21 L858R。

3. 在接受 EGFR-TKI 治疗后，研究者是否已根据 RECIST 1.1 确定影像学疾病进展：

   1. 之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI（例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼）治疗的参与者需要确认不存在 EGFR T790M 突变。
   2. 在第一代或第二代 EGFR-TKI（例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼）后确认获得性 T790M 突变的参与者需要在入组前接受奥希替尼 TKI 治疗失败。
   3. 之前接受奥希替尼 TKI 作为一线治疗失败的参与者，无论其 EGFR T790M 突变状态如何，均符合资格。
   4. 接受 EGFR TKI 和针对 VEGF 通路的抗体联合治疗的参与者也符合资格。
4. 根据 RECIST 1.1 患有可测量的疾病。
5. 签署知情同意书 (ICF) 时年龄≥ 20 岁的男性或女性。
6. 预期寿命至少为 3 个月。
7. 在第一次研究干预前 7 天内但在注册之前，ECOG 体能状态为 0 或 1。
8. 男性参与者必须同意在治疗期间采取避孕措施。
9. 如果女性参与者未怀孕且未哺乳，则有资格参加
10. 参与者为研究提供书面知情同意书。
11. 有足够的器官功能。
12. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下，血压 (BP) 得到充分控制，定义为 BP ≤ 150/90 mmHg，并且在注册前 1 周内抗高血压药物没有变化。

排除标准：

1. 已知患有未经治疗的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是他们的放射学稳定、临床稳定，并且在第一剂研究干预前至少 14 天不需要类固醇。
2. 有需要全身类固醇的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
3. 瘤内空洞、包裹或主要血管侵入的放射线证据。 此外，应考虑与主要血管的接近程度，因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险（在胸部，主要血管包括主肺动脉、左肺动脉和左肺动脉）。右肺动脉、4 个主要肺静脉、上腔静脉或下腔静脉以及主动脉）。
4. 具有已知的其他恶性肿瘤病史，除非参与者已经接受了潜在的治愈性治疗，并且自治疗开始后至少 3 年没有证据表明该疾病复发。
5. 患有自身免疫性疾病，在过去 2 年内需要全身治疗（即使用疾病缓解剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 允许替代治疗（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗等）。
6. 被诊断为免疫缺陷或在第一次研究干预前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克泼尼松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。
7. 已接受同种异体组织/实体器官移植。
8. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行艾滋病毒检测。
9. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性或检测到 HBV-DNA）或已知的活动性丙型肝炎病毒（HCV 抗体反应性）。
10. 有研究者认为可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病或手术史。
11. 在第一剂研究干预前 2 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙鲜红色血液）。
12. 在首次接受研究干预前 12 个月内有明显的心血管损伤，包括纽约心脏协会 (NYHA) II 级以上的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外 (CVA)/中风或心脏病心律失常与血流动力学不稳定有关。
13. 有已知的活动性结核病史。
14. 有活动性感染，需要全身治疗。

15. 在第一剂研究干预前 3 周内曾接受过大手术。

    注意：大手术后伤口是否充分愈合必须进行临床评估，与资格的时间无关。

16. 已知患有精神疾病或药物滥用疾病，会干扰参与者配合研究的要求。
17. 以前对单克隆抗体治疗有严重过敏反应，或已知对乐伐替尼或派姆单抗或卡铂或培美曲塞（如果适用）的任何成分过敏。
18. 登记前 72 小时内尿液妊娠检测呈阳性的育龄妇女 (WOCBP)。 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
19. 先前存在 ≥ 3 级胃肠道或非胃肠道瘘。 先前/伴随治疗
20. 先前已接受过针对转移性非小细胞肺癌的全身细胞毒性化疗。 注意：只要在诊断转移性非小细胞肺癌之前至少 6 个月完成治疗，就可以将化疗和/或放射治疗作为新辅助/辅助治疗的一部分。
21. 既往接受过派姆单抗或任何其他抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 药物、仑伐替尼或任何其他 RTKi、或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物治疗（例如，CTLA-4、OX-40、CD137、GITR）。
22. 在第一次研究干预前 14 天内接受过放射治疗，或在第一次研究干预前 6 个月内接受过 > 30 Gy 的肺部放射治疗。
23. 在第一次研究干预剂量之前 7 天内接受过全身类固醇治疗（剂量超过每日 10 毫克泼尼松当量）。
24. 在第一剂研究干预前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病和卡介苗（BCG）。 注射用季节性流感疫苗一般是灭活病毒疫苗，是允许的。

25. 目前正在参与并接受研究治疗，或者在第一剂研究干预前 4 周内已参与研究药物的研究并接受研究治疗或使用研究装置。

    注意：已进入研究性研究随访阶段的参与者只要在上次研究药物最后一次给药后 4 周以上即可参加。

26. 尿液分析中蛋白尿 > 1+ 的参与者将接受 24 小时尿液收集，以定量评估蛋白尿。 尿蛋白≥1克/24小时的参与者将不符合资格。
27. QTc 间期延长（使用弗里德里西亚公式计算）> 480 毫秒。
28. 通过多门控采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定左心室射血分数 (LVFE) 低于 50%。
29. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间参与研究的能力，或使其不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与。