Lenvatinib in combinatie met carboplatine Pemetrexed en Pembrolizumab voor NSCLC met EGFR-mutaties

Inclusiecriteria:

1. Een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van ongeneeslijk stadium IIIB, IIIC, IVA, IVB (American Joint Committee on Cancer [AJCC], versie 8) niet-plaveiselcel-NSCLC. Postoperatief recidief is acceptabel als de ziekte niet te genezen is.
2. Beschikken over documentatie van tumoractiverende EGFR-mutatie, met name exon 19-deletie of exon 21 L858R.

3. Laat de onderzoeker de radiografische ziekteprogressie bepalen volgens RECIST 1.1 na behandeling met EGFR-TKI-therapie:

   1. Van deelnemers die eerder zijn behandeld met 1e of 2e generatie EGFR TKI (bijv. erlotinib/afatinib/gefitinib) is een bevestigde gedocumenteerde afwezigheid van EGFR T790M-mutatie vereist.
   2. Van deelnemers met bevestigde verworven T790M-mutatie na EGFR-TKI van de eerste of tweede generatie (bijv. erlotinib/afatinib/gefitinib) wordt vereist dat de behandeling met osimertinib TKI vóór inschrijving heeft gefaald.
   3. Deelnemers die eerder faalden bij een TKI-behandeling met osimertinib als eerstelijnstherapie komen in aanmerking, ongeacht hun EGFR T790M-mutatiestatus.
   4. Deelnemers die worden behandeld met een combinatie van EGFR TKI's en antilichamen die zich richten op de VEGF-route komen ook in aanmerking.
4. Meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1.
5. Wees man of vrouw ≥ 20 jaar en ouder op het moment dat u het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekent.
6. Een levensverwachting van minimaal 3 maanden hebben.
7. Een ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie maar vóór registratie.
8. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode.
9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is en geen borstvoeding geeft
10. De deelnemer geeft schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
11. Zorg voor voldoende orgaanfunctie.
12. Zorg voor een adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤ 150/90 mmHg en geen verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór registratie.

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel en klinisch stabiel zijn en gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie geen steroïden nodig hebben gehad.
2. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor systemische steroïden nodig waren of heeft een pneumonitis/interstitiële longziekte.
3. Röntgenologisch bewijs van intratumorale cavitaties, omhulling of invasie van een groot bloedvat. Bovendien moet rekening worden gehouden met de mate waarin de belangrijkste bloedvaten zich in de buurt bevinden, omdat deze uitgesloten kunnen worden vanwege het potentiële risico op ernstige bloeding geassocieerd met het krimpen/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib (in de borstkas omvatten de belangrijkste bloedvaten de belangrijkste longslagader, de linker- en rechter longslagaders, de vier belangrijkste longaders, de superieure of inferieure vena cava en de aorta).
4. Heeft een bekende voorgeschiedenis van een bijkomende maligniteit, behalve als de deelnemer potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van terugkeer van de ziekte gedurende ten minste 3 jaar sinds de start van die therapie.
5. Heeft een auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twee jaar systemische behandeling nodig is geweest (dwz met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.
6. De diagnose immunodeficiëntie heeft of een chronische systemische behandeling met steroïden krijgt (doses van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
7. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
8. Heeft een bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-testen zijn niet vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door de plaatselijke gezondheidsautoriteit.
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief of HBV-DNA gedetecteerd) of een bekend actief Hepatitis C-virus (HCV-antilichaam-reactief).
10. Heeft een voorgeschiedenis van een gastro-intestinale aandoening of procedure die naar de mening van de onderzoeker de orale absorptie van het geneesmiddel kan beïnvloeden.
11. Heeft actieve bloedspuwing (minstens 0,5 theelepel helder rood bloed) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
12. Heeft een significante cardiovasculaire stoornis binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie, waaronder een voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, instabiele angina pectoris, myocardinfarct, cerebrovasculair accident (CVA)/beroerte, of cardiale problemen. aritmie geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.
13. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
14. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

15. Heeft binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventies een grote operatie ondergaan.

    Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd om in aanmerking te komen.

16. Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking van de deelnemer zouden belemmeren om aan de vereisten van het onderzoek te voldoen.
17. Heeft eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie gehad op behandeling met een monoklonaal antilichaam of heeft een bekende gevoeligheid voor een van de bestanddelen van lenvatinib of pembrolizumab, of indien van toepassing, carboplatine of pemetrexed.
18. Een vrouw die zwanger kan worden (WOCBP) die binnen 72 uur vóór registratie een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
19. Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel ≥ graad 3. Voorafgaande/concomitante therapie
20. Heeft eerder systemische cytotoxische chemotherapie gekregen voor hun gemetastaseerde NSCLC. Let op: Eerdere behandeling met chemotherapie en/of bestraling als onderdeel van neoadjuvante/adjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden vóór de diagnose van gemetastaseerd NSCLC is voltooid.
21. Heeft eerder een behandeling ondergaan met pembrolizumab of een ander anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-middel, met lenvatinib of een ander RTKi-middel, of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137, GITR).
22. Heeft radiotherapie ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie of heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie longbestralingstherapie van > 30 Gy ontvangen.
23. Heeft binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie systemische behandeling met steroïden gekregen (in doses hoger dan 10 mg prednison-equivalent per dag).
24. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts en Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan.

25. Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft ontvangen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.

    Let op: Deelnemers die de vervolgfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het > 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is geweest.

26. Deelnemers met proteïnurie > 1+ bij urineonderzoek zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met urine-eiwit ≥ 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
27. Heeft een verlenging van het QTc-interval (berekend met de formule van Fridericia) van > 480 msec.
28. Heeft een linker ventriculaire ejectiefractie (LVFE) van minder dan 50%, zoals bepaald door een multigated acquisition scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
29. Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, het vermogen van de deelnemer om deel te nemen voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of waardoor het niet in het beste belang van de deelnemer zou kunnen zijn om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.